الملخص

الخلفيّة: تُستطب مثبّطات الأروماتاز Aromatase Inhibitors (AIs) لتدبير سرطان الثدي إيجابي المستقبلات الهرمونيّة في مراحله المبكرة أو النّقيلي بعد سنّ الإياس، غير أنّها تتسبّب بحدوث تأثيرٍ ضائرٍ يُعرف بـ ” خسارة العظم المصاحبة لمثبطات الأروماتاز (AIBL)”. من ناحيّة أخرى، يشكّل عوز فيتامين D أو عدم كفايته وباءً صامتاً في المجتمع ويعدّ مشكلةً صّحيّةً ذات أهميّة خاصّة لدى المجموعات عالية الخطورة مثل مريضات سرطان الثدي المعالجات بـ AIs.

الهدف: تقييم فعالية إضافة جرعة عالية قدرها (5000 (IU من فيتامين D₃ الى برنامج الجمعيّة الأمريكيّة لطبّ الأورام السّريريّ The American Society of Clinical Oncology ((ASCO للوقاية من AIBL وعلاجه لدى مريضات سرطان ثدي لا نقيلي.

تصميم الدّراسة والطرق: تضمّنت هذه الدّراسة السريريّة الاستباقية المعشوأة مريضات يتلقين معالجة بمثبطات الأروماتاز لتدبير سرطان ثدي إيجابي المستقبلات الهرمونية في مستشفيي البيروني الجامعي والهلال الأحمر في دمشق في الفترة الممتدة بين حزيران 2012 إلى أيلول 2014. وزّعت المريضات بطريقة معشّوأة في ذراعي الدّراسة، حيث تلقت مريضات ذراع (D₈₀₀) جرعة 800 وحدة دولية من فيتامين D₃ يوميّاً، في حين تلقت مريضات مجموعة (D₅₈₀₀) جرعة إضافيّة قدرها 5000 وحدة دولية/اليوم وذلك بالمشاركة مع ]كالسيوم عنصري بجرعة 1000 ملغ يومياً + ريزيدرونات 75 ملغ مرتين شهريّاً[ لكلتا المجموعتين. قُيّمت صحّة العظام للمريضات بمقياس امتصاص الأشعة السينية ثنائي البواعث(DXA)  وقيست التّراكيز المصليّة لعددٍ من المتثابتات شملت  25(OH)D، الفوسفور، الكالسيوم، البولة، الكرياتينين، الفوسفاتاز القلوية وPTH والاوسيتوكالسين، وذلك قبل البدء بالمعالجة وبعد إتمام الشوط العلاجي.

النتائج: أفضى تقييم المريضات المستوفيات لمعايير التّضمين (n= 48) إلى معرفة وجود انتشار كبيرٍ لتخلخل العظام (20.9%) أو قلّته (70.8%)، وعدم كفاية فيتامين D (83.4%). أبدت جميع المريضات في كلتا ذراعي الدّراسة زيادةً في قيم التّراكيز المصليّة لـ 25(OH)D في ختام الشوط العلاجي مع أفضليّة بلغت وسطيّاً [22.46±12.88] (نغ/مل) للخطّ العلاجي (D₅₈₀₀) بالمقارنة مع 15.04] ±10.3] (نغ/مل) لدى مريضات الخط العلاجي (D₈₀₀)، (P=0.034). أبدت المريضات اللاتي تلقين الخط العلاجي (D₅₈₀₀) تحسناً في المتوسطات الحسابية لفوارق قياسات لـ T-Score وZ-Score وBMD في الفقرات القطنية قدرها [0.44 ±0.36]، [0.92 ±0.84]، [0.048 ±0.04] بالمقارنة مع نظيراتهنّ على الخطّ العلاجي (D₈₀₀) [0.15 ±0.25]، [0.39 ±0.57]، [0.017 ±0.03]، على التّرتيب (0.05 >>P لجميع المقارنات).

الاستنتاجات: تبرهن هذه الدراسة على ارتفاع نسب انتشار كلٍّ من تخلخل العظام وقلّته وعدم كفاية فيتامين D₃ لدى مريضات سرطان الثدي اللانقيلي المعالجات بمثبطات الأروماتاز، وتقدّم البيّنة على تحسّن المستويات المصلية لفيتامين  25(OH)Dوالكثافة العظمية استجابةً للبرنامج العلاجي المؤلّف من الكالسيوم وريزيدرونات وكلتا جرعتي فيتامين D₃، لكن بأفضليّة ذات دلالة للجرعة الأعلى.

---

---

المقدمة Introduction:

يُعدّ سرطان الثدي أحد أهم المشكلات الصحية التي تواجه نساء العالم، نظراً لكونه أكثر الخباثات تشخيصاً (11.7%)، والمسبّب الأول للوفيات الناجمة عن السّرطان لديهن، بنسبة قاربت الـ 15% (منظمة الصّحّة العالميّة World Health Organization WHO)) عام 2018). تقّدر الإحصائيات بأنّ نسبة تعادل الـ 75% من سرطانات الثدي إيجابيّة المستقبلات الهرمونيّة؛ سواء مستقبل الإستروجين Estrogen Receptor (ER) أم مستقبل البروجيسترون (PR) أم كليهما معاً، وهذا ما يدلّل على أهمية التّحريض الهرموني في تطور هذه الخباثات ونموها ^2،1 شكّل ظهور الجيل الثالث من مثبطات الأروماتاز Aromatase Inhibitors (AIs) إضافة مهمة لترسانة العلاجات المعتمدة في تدبير سرطان الثدي ايجابي الـ ER، سواء في مراحله المبكرة أم في الداء النقيلي، وذلك لدى المريضات بعد سن الإياس الطبيعي أو المحرّض دوائيّاً أو جراحيّاً أو شعاعيّاً. وقد أسهمت هذه التطورات في انخفاض معدلات النكس مقارنة بأنظمة العلاج المقتصرة على التاموكسيفين Tamoxifen (TAM)، الأمر الذي قاد إلى اعتماد مثبطات الأروماتاز كمعالجة مفردة monotherapy أو تالية للعلاج بالتاموكسيفين، ولمدة تتراوح بين 2 إلى 3 سنوات. ^36–  تشمل مثبطات الجيل الثالث للأروماتاز والتي حازت مصادقة إدارة الأغذية والأدوية الأمريكية Food and Drugs Administration (FDA) ثلاثة مركبات عالية النّوعيّة هي  AnastrozoleوLetrozole  وExemestane. غير أنّ مثبطات الأروماتاز تتسبّب بحدوث تأثيرٍ ضائرٍ يُعرف بـ ” خسارة العظم المصاحبة لمثبطات الأروماتاز Aromatase Inhibitor-Associated Bone Loss (AIBL)”، والذي يتجلى بتدهور ملحوظ في البنية المعمارية للنسيج العظمي.^7،8 ويعزى هذا التأثير الضّائر الذي تحدثه الـ (AIs) إلى تثبيطها تحوّل التيستوستيرون المحيطي المتواسط بإنزيم الأروماتاز إلى إستروجين، الأمر الذي يفضي بالمحصلة إلى نفاد شبه تام للإستروجين، وما يترتّب على ذلك من زيادةٍ في تقلّب العظم وتزايدٍ في فعالية ناقضات العظم Osteoclasts، وتناقصٍ في الكثافة المعدنية للعظم Bone Mineral Density (BMD)، وخسارة متسارعة في العظم أعلى بمرتين من خسارة العظم المترافقة مع الإياس الطبيعي، وبالمحصلة، ارتفاع في معدلات الكسور بنسبة تتراوح بين 1-4%.^6–12 في سياق متصل، يشكّل عوز فيتامين D أو عدم كفايته Vitamin D deficiency/insufficiency وباءً صامتاً ويعدّ مشكلةً صّحيّةً ذات أهميّة خاصّة لدى الجمهرات عالية الخطورة مثل مريضات سرطان الثدي وعلى وجه الخصوص المعالجات بمثبطات الأروماتاز. وتُعرّف معاهد الطب الأمريكيّة US Institutes of Medicine (IOM) عوز فيتامين D₃ بكونه تدنياً في تراكيز 25 هيدروكسي كالسيفيرول 25-hydroxycholecalciferol (أي 25(OH)D) إلى ما دون الـ 12 نغ/مل، في حين تُعرّف الكفاية من فيتامين D₃ بتراكيز 25(OH)D تفوق الـ 20 نغ/مل. والجدير بالاهتمام أنّ الحد الأعلى الموصى به من قبل IOM لجرعة فيتامين D₃ لدى البالغين لا يتجاوز عتبة 2000 وحدة دوليّة (IU) يومياً، ولكن هذه الجرعة وفقاً لدراسة Cannell  وزملائه (2008) وإن كانت كافيةٌ للوصول بتركيز 25(OH)D إلى حدود 30 نغ/مل في حال كان التركيز البدئي 10 نغ/مل، إلّا أنّها وبالمقابل تخفق في زيادة المستويات البلازمية البدئية من 30 نغ/مل لحدود 50 نغ/مل، حتى وإن استعملت لمدة زمنية طويلة، حيث تصبح العلاقة بين التركيز والزمن غير خطيّة بعد تخطي التّراكيز قيمة الـ 30 نغ/مل. ^12–14 أفضت المراجعة المنهجية لـ Bischoff وزملائه (2006) إلى أنّ التركيز الأدنى من 25(OH) D القادر على تحقيق مجمل المحصلات العلاجية (بما فيها تحسن قيمة الـ BMD) لدى الأفراد الأصحاء يبلغ 30 نغ/مل، وأنّ التركيز الأمثل لـ 25(OH) D لتحقيق هذه المحصلات يتراوح بين 36-40 نغ/مل. كما خلصت دراسة Mohr وزملائه (2014) والتي اعتمدت منهجية التحليل التّلوي Meta-Analysis لخمس دراسات سريرية إلى تحسّن بقيا مريضات سرطان الثدي لدى تحقيق مستويات مصلية من 25(OH)D تتراوح بين 30-70 نغ/مل، واقترنت المستويات المصلية الأعلى مع تراجع معدلات الوفيات بمقدار النصف تقريباً.^14،15 يتمّ تدبير الـ (AIBL) وفق توصيات الدليل الإرشادي للجمعية الأمريكية لطب الأورام السريري American Society of Clinical Oncology  (ASCO) باستخدام مضادات ارتشاف العظم (الفسفونات الثنائية مثل ريزيدرونات أو بيميدرونات أو زوليندرينيك اسيد) بالمشاركة مع فيتامين D₃ بجرعة قدرها 800 وحدة دولية يومياً، وجرعة من الكالسيوم العنصري تعادل 1000 ملغ يومياً.⁸ غير أنّ دراسة مراجعة شموليّة لـ 16 دراسة سريريّة قد توصّلت إلى فشل جرعات الكالسيوم (500-1500 ملغ) وفيتامين D (200 إلى 1000 وحدة دوليّة) والتي تمّ تقييمها في منع الخسارة الحاصلة في الـ BMD لدى نّساء تلقين علاجاً بـ AIs.¹⁶ وفي اتساق مع هذه النتائج، برهنت دراسة Prieto-Alhambra  وزملائه (2011) على أنّ تحسّن تراكيز فيتامين D وصولاً إلى قيم ≤ 40 نغ/مل لدى إعطاء متممات تقتصر يوميّاً على جرعات من الكالسيوم (1 غ) وفيتامين D3 (800 وحدة دوليّة) إضافة إلى 16 ألف وحدة دوليّة فمويّاً كلّ أسبوعين (دون الفسفونات الثنائيّة) لمريضات سرطان ثدي معالجات بـ AI قد ترافق مع تراجع في خسارة العظم المصاحب لـ AIs بالمقارنة مع خسارةٍ أكبر سجّلت لدى المريضات بتراكيز ≤ 30 نغ/مل.¹⁷ وبالنظر إلى ما سبق، فإنّ من الضرورة بمكان الوصول بتراكيز الـ 25(OH)D إلى قيمٍ تفوق القيمة الحدّيّة للكفاية والواردة في توصيات IOM لدى مريضات سرطان الثدي اللا نقيلي المعالجات بمثبطات الأروماتاز ليكون بالإمكان تجنيبهنّ التأثيرات الضارّة لـ AIs في صحّة العظام. ومن جانب آخر، فإنّ الجرعات اللازمة للوصول إلى هذه التّراكيز بغياب تعرّض كافٍ لأشعة الشمس تقدّر وفقاً لدراسة Cannell وزملائه (2008) بقرابة 1000 وحدة دولية (IU) لكل 15 كغ (أي 67 IU لكل 1 كغ)، أي بحدود 5000 IU يومياً للشخص البالغ بوزن 70 كغ، وتمثّل هذه الجرعة ستة أضعاف الجرعة الموصى بها من قبل  ASCO لتدبير الـ AIBL. وفي سياق متصل، بينت توصيات الدليل الارشادي السريري للجمعية الأمريكيّة للغدد الصّم American Endocrine Society لعام 2011 على أنّ معالجة حالة العوز من فيتامين D₃ يتطلب استخدام جرعة 6000 IU يومياً (50000 IU  أسبوعياً) لمدة 8 أسابيع لتحقيق تركيز من 25(OH)D يفوق 30 نغ /مل، ومن ثم جرعة صيانة تتراوح بين 1500- 2000IU /يومياً. ^7،12،13 وهذا ما يعزّز الحاجة لإجراء دراسة سريرية تستهدف تقييم فعالية ومأمونية إضافة جرعة عالية قدرها (5000 (IU من فيتامين D₃ الى البرنامج العلاجي للـ ASCO بهدف الوقاية من خسارة العظم وعلاج التخلخل العظمي المحدث بـ AIs لدى مريضات سرطان الثدي اللا نقيلي.

الطرق Methods

صُمّمت هذه الدراسة لتكون دراسة استباقية معشوأة randomized prospective study، وحظيت بموافقة لجنة المراجعة العلمية الأخلاقيّة في كلية الصيدلة بجامعة دمشق. أجريت الدّراسة في مستشفيي البيروني الجامعي والهلال الأحمر بدمشق، وذلك في الفترة الممتدة بين شهر حزيران 2012 إلى شهر ايلول 2014. شملت معايير الاشتمال inclusion criteria مريضات مشخّصات بسرطان ثدي لا نقيلي إيجابي المستقبلا الهرمونيّة ممن يتلقين معالجة بمثبطات الأروماتاز، سواء كانت مسبوقة أم غير مسبوقة بشوط علاجي من التاموكسيفين شريطة ثبات قيم الواصمات الورمية ضمن المجال الطبيعي أثناء فترة الدراسة، وعدم حدوث نقائل ورمية مثبتة بالصور الشعاعية وبنتائج ايكو البطن والحوض وتقرير ومضان العظام طوال فترة الدراسة. بعد الحصول على الموافقة المستنيرة من كلّ مريضة، أجريت مقابلات شخصية مع المريضات وفق استمارة شملت بنودها بيانات ديموغرافية تضمّنت كلاً من العمر والطول والوزن (لحساب منسب كتلة الجسم BMI (كغ/م²)) وطبيعة الملبس ولون البشرة والعادات الغذائية والعامة من حيث تناول مشتقات الألبان والبيض والتدخين واستخدام الواقيات الشمسية ومدة التعرّض الوسطي اليومي لأشعة الشمس. كما اشتملت الاستمارة على معلومات تتعلق بسنّ انقطاع الطمث لدى السيدة وتحديد أسبابه من حيث كونه ضهياً طبيعيّاً أم جراحياً أم دوائيّاً أم شعاعيّاً أم محرّضاً بالجرعات الكيميائية، ووجود قصة عائلية للإصابة بالسرطان. قُدّمت للمريضات شروحات كافية عن طبيعة الدّراسة وأهمية المقايسات الشعاعية والمخبرية  لتحري نقص الكثافة العظمية المصاحبة بـ AIs، وضرورة تلقي معالجة دوائية لتجنب ترقي قلّة أو تخلخل العظام. وزعت المريضات المستوفيات لمعايير التّضمين واللاتي أعطين موافقاتهن المستنيرة بطريقة معشّوأة في مجموعتين (ذراعي الدّراسة) حيث تلقت إحداهما ]فيتامين D₃ بجرعة 800 وحدة دولية يوميّاً + كالسيوم عنصري بجرعة 1000 ملغ يومياً + ريزيدرونات 75 ملغ ليومين في كل شهر[، في حين تلقت مريضات المجموعة الثانية ]فيتامين D₃ بجرعة 5800 وحدة دولية/اليوم + كالسيوم عنصري بجرعة 1000 ملغ يومياً + ريزيدرونات 75 ملغ مرتين كل شهر[. وبهذا، فقد اقتصر الاختلاف بين الخطّين العلاجيين على إضافة جرعة 5000 وحدة دولية من فيتامين D₃.

قياس الكثافة المعدنيّة العظميّة

 قيست الكثافة المعدنية للعظم بطريقة قياس امتصاص الأشعة السينية ثنائي البواعث Dual-energy X-ray absorptiometry (DXA) في الفقرات القطنيّة Lumbar Spine  [L2-L4]وعنق الفخذ Femoral Neck وتمّ تصنّف درجة الكثافة العظمية تبعاً لمعايير منظمة الصحة العالمية (WHO) إلى كثافة عظمية طبيعية وقلّة كثافة عظمية وتخلخل عظمي

الاعتيان Sampling

بزلُ 10 مل من الدم الوريدي لكل مريضة مشاركة في الدراسة إلى أنبوب زجاجي جاف بهدف إجراء المقايسات الكيميائية الحيوية والهرمونيّة، والتي شملت كلاً من الفوسفور والكالسيوم والبولة والكرياتينين والفوسفاتاز القلوية و25(OH)D وجارات الدرق (PTH) والاوستيوكالسين Osteocalcin (OC).

المقايسات الكيميائية الحيوية والهرمونيّة

أجريت مقايسة (25(OH)D) باستعمال جهاز (Elecsyse10/20) في مستشفى الأسد الجامعي. في حين أجريت جميع المقايسات الأخرى في مستشفى البيروني الجامعي، حيث قيست تراكيز كلٍّ من الفوسفور والكالسيوم والبولة والكرياتينين والفوسفاتاز القلوية آليّاً باستعمال جهاز (PS400)، أمّا مقايسات كلٍّ من الـ PTH والاوسيتوكالسين فأجريت باستعمال جهاز (IMMULITE 2000).

التّحليل الإحصائيّ

حُلّلت البيانات إحصائيّاً  باستعمال برنامج IBM SPSS Statistics 20 وتطبيق اختبار Kolmogorov-Smirnov^a /Shapiro-Wilk للتحقّق من توزّع البيانات توزّعاً طبيعيّاً لإجراء اختباري T-test  واختبار One Way ANOVA للمميزات العامة والديموغرافية وللمتغيرات (T-Score, Z-Score, BMD) للفقرات القطنية وعنق الفخد

النتائج Results

قمنا بإجراء مقابلات مع 155 مريضة مشخّصة بسرطان ثدي لا نقيلي لتقييم تحقيقهنّ لمعايير التّضمين والحصول على موافقاتهنّ المستنيرة. رفضت 33 مريضة المشاركة في الدراسة لأسباب تتعلق بعدم قبول الزوج أو الأهل أو رفضهنّ اعطاء معلومات شخصية، أو لتخوفهنّ من الانخراط في بحث علمي أو دراسة سريرية أو بسبب الخوف من بزل الدم أو عدم قدرتهنّ على الالتزام بمتطلبات الدّراسة. كما استبعدت 28 مريضة أخرى لعدم توفر Exemesten أو Anastrazole أو letrozol خلال الفترة الممتدة بين كانون الثاني 2013 إلى تموز من العام ذاته في مستشفى البيروني الجامعي، حيث حوّلت السيدات إلى العلاج بالتاموكسيفين بديلاً عنه. تم استبعاد 17 مريضة بسبب ترقي المرض وظهور نقائل (كبدية و/أو عظمية و/أو دماغية و/أو رئوية) خلال فترة الدراسة، كما استبعدت 17 مريضة لعدم التزامهن بالخط العلاجي أو بسبب تغيير الجرعة بشكل شخصي أو من قبل طبيب آخر خارج مستشفى البيروني أو مستشفى الهلال الأحمر. تم استبعاد 12 مريضة لفقدان التواصل بسبب النزوح أو الوفاة أو صعوبة الوصول للمستشفى، وبهذا بلغ عدد المريضات المستبعدات من الدراسة لجميع الأسباب الآنف ذكرها 107 مريضة. بلغ عدد المريضات المشمولات في الدراسة واللاتي أجريت لهن المقايسات الكيميائية الحيوية والهرمونية والشعاعية والتزمن بالخط العلاجي 48 مريضة، حيث بلغ عدد المريضات اللواتي التزمن بالخط العلاجي الأول (D₈₀₀) 23 مريضة، في حين بلغ عدد المريضات اللواتي التزمن بالخط العلاجي الثاني (D₅₈₀₀) 25 مريضة. تفاوتت مدّة التزام المريضات بالإطار الزمني للخط العلاجي المعطى من 3 إلى 11 شهراً، حيث بلغ عدد المريضات اللواتي التزمن مدة ≤ 6 أشهر في الخط العلاجي الأول (6≥D₈₀₀) 10 مريضات من أصل 23 مريضة (43.5%) مقابل 13 مريضة التزمن مدة < 6 أشهر (D₈₀₀>6). وبالمقابل، التزمت 10 مريضات من أصل 25 مريضة (40%) بالخط العلاجي الثاني مدة ≤ 6 أشهر (6≥D₅₈₀₀)، في حين التزمت 15 ((60% مريضة مدة < 6 أشهر (D₅₈₀₀>6).

الخصائص العامة والديموغرافية للمريضات المشاركات في الدّراسة

يلخّص الجدول (1) الخصائص العامة والديموغرافية للمشاركات بالدراسة، حيث يتضح عدم وجود فوارق ذات دلالة إحصائيّة (P>0.05) بين ذراعيّ الدّراسة في جميع المقارنات التي عُقدت؛ وذلك من حيث العمر والـ BMI والتدخين ولون البشرة وطبيعة الملبس ومدة التعرض لأشعة الشمس وتناول مشتقات الألبان والبيض والمتممّات (الكالسيوم وفيتامين (D₃ واقتصر الفارق الإحصائي المعتد به (0.03P=) بين المجموعتين على متوسط قيم الـ ((BMI (كغ/م2) (الجدول 1).

دراسة انتشار قلة العظم أو هشاشته لدى المشاركات في الدراسة

بلغ عدد المريضات طبيعيات الكثافة العظمية أربع مريضات فقط وبنسبة وقدرها 8.3% من إجمالي المريضات، في حين كانت غالبيّة المريضات (n=44، 91.7%) يعانين من تخلخل العظام أو قلّته، توزعن بين تخلخل عظم (n=10، 20.9%)  أو قلّته (n=34، 70.8%).

دراسة انتشار درجة نقص فيتامين D₃ أو عوزه

لدى تصنيف مريضات الدّراسة المعالجات بـ AIs حسب معايير IOM، اقتصرت حالة كفاية الفيتامين D₃ (≥ 20 نغ/مل) على ثماني مريضات فحسب، وبنسبةٍ قدرها 16.6%، في حين بلغ عدد المريضات اللواتي شخصن بعدم كفاية فيتامين D₃ 40 مريضة توزعن بين قلّة VitD₃ (n=14) أو عوزه (n=26) مريضة، وبنسبة كليّةٍ وصلت إلى 83.4% من مجمل المريضات.  وباستثناء مريضة واحدة فقط، فقد كانت الغالبيّة العظمى من المريضات (n=47، 97.9%) دون القيم الموصى بتحقيقها (30-40 نغ/مل) من تراكيز 25(OH)D للوقاية من خسارة العظم المصاحبة لـ AIs.

تأثير استعمال AIs في قيم (Z-Score، T-Score، BMD) قبل المباشرة بالعلاج

كان المتوسط الحسابي لقيم T-Score للفقرات القطنية للمريضات قبيل البدء بالمعالجة بـ AIs [1.45- ± 0.63]، وتناقصت قيم الـ T-Score هذه معبّراً عنها بالمتوسط الحسابي للمريضات عقب استخدمهن لـ AIs (40 مريضة) لتصل إلى [1.94- ± 0.73]، وبفارق ذي دلالةٍ إحصائيّة (P= 0.048). غير أنّ الفارق لم يكن ذا دلالةٍ إحصائيّة بالنّسبة لـ Z-Score وBMD (P= 0.321  و P= 0.083، على التّرتيب).

مقارنة المتوسطات الحسابية لقيمة 25(OH)D تبعاً لمدة استخدام AIs

كان المتوسط الحسابي لقيم 25(OH)D للمريضات قبيل البدء باستخدام AIs [13.5 ±7.47 نغ/مل]، في حين بلغ المتوسط الحسابي للمريضات اللاتي تلقين معالجة بـ AIs [9.99 ±5.95 نغ/مل]، وبفارق احصائي p=0.027.

مقارنة المتثابتات الشعاعية والكيميائية الحيوية والهرمونية البدئيّة بين ذراعي الدّراسة

لم تبدِ المريضات في ذراعي الدّراسة أيّة فروقات ذات دلالة إحصائية لدى عقد المقارنة بين مريضات الخطين العلاجيين من حيث قيم جميع المتثابتات الشعاعية والكيميائية الحيوية والهرمونية البدئيّة (P>>0.05). وكذلك لم تظهر أيّة فوارق ذات دلالة احصائية من حيث حالة فيتامين D وفقاً لتصنيف IOM (81.P=0)، أو التّصنيف المبني على التراكيز الموصى بها لهذه الجمهرة عالية الخطورة من المريضات (P=0.93) (الجدول 2).  

العلاقة بين منسب كتلة الجسم BMI وتراكيز25(OH)D

كان المتوسط الحسابي لتراكيز 25(OH)D البدئيّة لدى شريحة المريضات البدينات (BMI ≥30 كغ/م²) أخفض [9.65 ±5.66] (نغ/مل) وبفارقٍ ذي دلالةٍ إحصائيّة (0.048=P) مقارنةً بمتوسط التّراكيز [14.07 ±7.7] (نغ/مل) لدى المريضات طبيعيّات منسب كتلة الجسم أو زائدات الوزن (أي اللواتي كانت قيم BMI لديهنّ <30 كغ/م²).

تأثير جرعتي فيتامين D₃ (D₈₀₀ بالمقارنة مع D₅₈₀₀) على تراكيز 25(OH)D في ختام الشّوط العلاجي

أبدت جميع المريضات في كلتا ذراعي الدّراسة زيادةً في قيم تراكيز25(OH)D استجابةً للبرنامج العلاجي مع أفضليّة للخطّ العلاجي بالجرعة الأعلى من فيتامين D₃، حيث ازدادت قيم تراكيز 25(OH)D في ختام الشوط العلاجي بمقدار [15.04 ±10.3] لدى مريضات الخط العلاجي (D₈₀₀)، مقابل زيادة أكبر (x1.5) وقدرها [22.46 ±12.88] في مريضات الخطّ العلاجي (D₅₈₀₀)، وكان الفارق بين المتوسطين الحسابيين لقيم الزيادات في الخطّين العلاجيين ذا دلالةٍ إحصائيّة (P=0.034)، كما يوضّح الجدول (3).

تأثير مدة الالتزام بالخط العلاجي على تراكيز 25(OH)D في ختام الشّوط العلاجي

تناسبت الزّيادة المحقّقة في تراكيز 25(OH)D بمدة الالتزام بالخط العلاجي الأول فحسب، حيث بلغت الزيادة في تراكيز 25(OH)D [8.41 ±6.7] في المجموعة الفرعيّة التي التزمت مريضاتها بالخط العلاجيّ المتضمّن الجرعة الدّنيا من VitD₃ مدّة تقل عن ستّة أشهر (6≥D800)، في حين وصلت هذه الزيادة إلى [20.15±9.75] نغ/مل في المجموعة التي التزمت مريضاتها بالجرعة ذاتها لكن لمدّةٍ فاقت الستّة أشهر (6<D800)، وكان الفارق بين المجموعتين ذا دلالةٍ إحصائيّة (P_1,2=0.017). وبالمقابل تقاربت الزيادة المتحقّقة في قيم تراكيز 25(OH)D بين المجموعتين الفرعيتين للخط العلاجي الثاني الذي اشتملجرعة أعلى من VitD₃ (D₅₈₀₀)؛ حيث كانت الزيادة [22.19 ±14.6] في مجموعة (6≥D₅₈₀₀) وبلغت [22.86 ±10.6] في مجموعة (6<D₅₈₀₀)، ودعمت قيمة p (P_3,4=0.89) عدم وجود فارقٍ ذي دلالةٍ إحصائيّة بين مجموعتي الخط العلاجي الثاني (6≥D₅₈₀₀) و (6<D₅₈₀₀). حقّقت مريضات المجموعة الفرعيّة للخطّ العلاجيّ عالي الجرعة من VitD₃ (6<D₅₈₀₀) زيادةً في تراكيز 25(OH)D تفوق مريضات المجموعة الفرعيّة للخطّ العلاجي الأول منخفض الجرعة (6<D₈₀₀)، وبفارق ذي دلالةٍ إحصائيّة (P_2,4= 0.003). كما فاق الإرتفاع المحقّق في تراكيز 25(OH)D في كلتا مجموعتي الخط العلاجي الثاني (6≥D₅₈₀₀) و(6<D₅₈₀₀) الزيادة الحاصلة في المجموعة الفرعية (6≥(D₈₀₀ بمقدار x2.5، وبفارق ذي دلالةٍ إحصائيّة (P_1,3= 0.004 _،P_1,4= 0.006 )، كما هو موضح في المخطط البيانيّ1 .

مقارنة المتوسطات الحسابية لفوارق قياسات الكثافة المعدنيّة العظمية BMD، T-Score، z-Score في الفقرات القطنية

بيّنت نتائج هذه الدّراسة تحسناً ملحوظاً في قيم المتوسطات الحسابية لفوارق قياسات الكثافة المعدنيّة العظمية BMD و(T-Score) و(z-Score) للفقرات القطنية لدى المريضات في كلا الخطين العلاجيين، كما هو موضح في الجدول 3.  وبالمقارنة،  تتضح أفضلية الخط العلاجي (D₅₈₀₀) من حيث الزيادة الحاصلة لدى مريضاته في فوارق قيم كلٍّ من الـ BMD و T-Score والتي قاربت ثلاثة أضعاف الزيادة الحاصلة في الخط العلاجي (D₈₀₀)، وبفارق ذي دلالةٍ إحصائيّة (p=0.002). كما برهن التّحسّن الملحوظ في قيم (z-Score) فعّالية كلا الخطين العلاجيين في تحقيق المحصلات العلاجيّة، مع أفضليّةٍ للخط العلاجي (D₅₈₀₀) الذي فاقت الزيادة المتحقّقة لدى مريضاته ضعفي الزيادة في مريضات الخط العلاجي (D₈₀₀)، وبفارق احصائي (p=0.015) (الجدول 3). وتناسب التّحسن في قيم كلٍّ من BMD وT-Score وZ-Score مع مدّة التزام المريضات بالخطّ العلاجي سواء منخفض جرعة فيتامين D₃ (D₈₀₀) أم مرتفع الجرعة منه (D₅₈₀₀)، كما هو مبيّن في الجدول 4، غير أنّ هذا التّحسّن المرتبط بمدّة تناول فيتامين D₃ كان ذا دلالةٍ إحصائيّة في مريضات الخط العلاجي الثاني فحسب (P=0.039).

ولدى عقد مقارنات لفروقات قيم الـ T-Score بين المجموعات الفرعية لخطي العلاج، فاقت الزيادة التي تحقّقت لدى مريضات المجموعة الفرعية (6≥D₅₈₀₀) 4.5 ضعفاً الزيادة لدى مريضات المجموعة الفرعية (6≥D₈₀₀)، وبفارقٍ ذي دلالة إحصائية P_1,3=0.04)). كما فاقت الزيادة لدى مريضات المجموعة الفرعية (6<D₅₈₀₀) بـثمانية أضعاف الزيادة في المجموعة الفرعية (6≥D₈₀₀)، وبفارقٍ ذي دلالة إحصائيّةP<0.001) ). كذلك حقّقت مريضات المجموعة الفرعية (6<D₅₈₀₀) تحسّناً فاق المجموعة الفرعية (6<D₈₀₀) بـ ثلاثة أضعاف (p=0.004). كما جاءت نتائج التحسّن في قيم الـ Z-Score لتؤكّد أفضليّةً مدعومةً بفوارق ذات دلالات إحصائيّة للخط العلاجي الثاني (D₅₈₀₀) في مجموعتيه الفرعيتين المعرّفتين بناءً على مدّة الالتزام وذلك بالمقارنة مع الخطّ العلاجي الأوّل. كما حسّنت مدة التزامٍ أطول (6< أشهر) من الزيادة في قيم الـ Z-Score  لدى مريضات الخط العلاجي الأول. 

مقارنة فعّالية الخطين العلاجيين في تحقيق الكفاية من فيتامين D (تركيز 25(OH)D ≥30 نغ/مل)

بلغ عدد المريضات اللواتي حققن تراكيز مصليّة من 25(OH)D ≥30 نغ/مل في كلا الخطين العلاجيين 31 مريضة بنسبة قدرها 64.5%، توزعن بين /1223 مريضة في الخط العلاجي الأول (52.2%)، مقابل 19/25 مريضة (76%) في الخط العلاجي الثاني، مع أفضليةٍ جليّة للخط العلاجي الثاني وبفارق ذي دلالةٍ إحصائيّة (P=0.037). كان لمدة الالتزام ضمن كلّ خطٍّ علاجي تأثير مباشر في نسبة المريضات اللاتي حققن حد الكفاية المقترح، حيث اقتصر العدد على مريضتين فقط 10/2 (20%) في مجموعة (6≥D₈₀₀)، في حين وصلت النسبة إلى ) 13/1076.9(% في المجموعة الفرعية (6<D₈₀₀). بالمقابل، بلغت نسبة المريضات اللاتي حققن المحصلة العلاجيّة المرجوّة 66.6% (10/15) في المجموعة الفرعية (6≥D₅₈₀₀)، في حين وصلت هذه النسبة لحدود 90% (9/10) في المجموعة الفرعية (6<D₅₈₀₀)، وبفارق ذي دلالةً إحصائيّة (P=0.005) بين جميع المجموعات الفرعية السابقة كما هو مبيّن بالجدول 5.

دراسة العلاقة بين التحسن في قيم المتوسطات الحسابية لفوارق قياسات (T-Score) للفقرات القطنية وتحقيق المحصلة العلاجيّة المستهدفة من تراكيز 25(OH)D (≥30 نغ/مل)

بيّن التحليل الاحصائي لبيانات الدراسة من حيث التحسّن في قيم المتوسطات الحسابية لفوارق قياسات (T-Score) للفقرات القطنية أفضلية لصالح المريضات اللواتي حققن تراكيز 25(OH)D ≥30 نغ/مل، وبزيادة فاقت الضعف، مقارنة مع التحسّن الحاصل لدى المريضات اللواتي لم يبلغن حد الكفاية المقترح من فيتامين D، وبفارقٍ ذي دلالةٍ احصائيّة (p=0.033). كما فاقت الزيادة الحاصلة في قيم الـ BMD للفقرات القطنية في شريحة المريضات اللواتي بلغن حد الكفاية من فيتامين D الضعف، وذلك مقارنة مع الزيادة الحاصلة لدى المريضات اللاتي لم يبلغن حد الكفاية المقترح، وبفارقٍ ذي دلالةٍ إحصائيّة (0.025=p).

نسبة تحقيق المريضات لتركيز ( (OH)D₃25≥30) في ختام خطي المعالجة

بلغ عدد المريضات اللواتي حققن التركيز المقترح ((OH)D25≥30) في ختام المعالجة بالخط العلاجي الأول 12 مريضة (52%)، في حين فاقت النسبة 75% (19 مريضة) في الخط العلاجي الثاني، وبفارق ذي دلالةٍ إحصائيّة (P=0.017).

المناقشة Discussion

 تشمل عواقب استخدام مثبطات الأروماتاز (AIs) تدهوراً مترقياً في بنية العظام لدى مريضات سرطان الثدي وزيادةً في معدلات كسور التخلخل العظمي، مما يؤدي إلى جملةٍ من العقابيل تشمل الألم المزمن وتردي جودة الحياة وزيادة اختطار الوفاة. ^5-10  نصّت الدلائل الإرشادية على ضرورة الوقاية من التخلخل العظمي المحرّض بمثبطات الأروماتاز وعلاجها إن حدثت، حيث يشدّد الدليل الإرشادي لمنظمة الصحة العالمية ((WHO والمؤسسة الوطنيّة لتخلخل العظام National Osteoporosis Foundation ((NOF على إيتاء المرضى مضادات ارتشاف العظم (الفوسفونات الثنائية) والكالسيوم العنصري بجرعة (800–1200 ملغ) وفيتامينD₃  بجرعة (1000 – 2000 (IU. ^18،19

انصبت الجهود في هذا البحث على اختبار فرضيّة إمكانيّة تأمين زيادة في الفعّاليّة الوقائيّة والعلاجيّة للبرنامج العلاجي الموصى به من قبل WHO و NOFلتدبير تخلخل العظام المحدث أو المصاحب لـ AIs في 48 من مريضات سرطان الثدي اللا نقيلي، وذلك بإضافة جرعة مرتفعة من فيتامين D₃ (5000 وحدة دوليّة). قمنا بعشوأة المريضات اللاتي حققن معايير الاشتمال في ذراعي الدّراسة، مما ضمن عدم وجود فوارق ذات دلالة إحصائيّة بين المريضات في الخطين العلاجيين سواء من حيث المتثابتات الكيميائية الحيوية للدّراسة أم المواصفات البدئيّة الديموغرافية والعامة، باستثناء وجود فارق احصائي (p=0.03) من حيث توزّع المريضات وفق تصنيفات البدانة المعتمدة على الـ BMI. بيّنت نتائج دراستنا ارتفاع نسب انتشار قلّة العظم أو تخلخله (91.7%) لدى العيّنة المدروسة من مريضات سرطان الثدي اللا نقيلي المعالجات بـ AIs في كلا المستشفيين اللذين أجريت فيهما الدّراسة (مستشفى البيروني الجامعي ومستشفى الهلال الأحمر)، وفاقت هذه النّسبة في المريضات السوريّات نسبة الانتشار التي وردت في دراسة Lomax, A.   وزملائه (2013) لمريضات استراليات, حيث بلغت نسبة انتشار قلة/ تخلخل العظام لدى مريضات سرطان ثدي حديث الكشف اللاتي تجاوزن سن الاياس 57.8% ، ممّا يبرهن على الحاجة الماسّة لإيلاء مريضاتنا اهتماماً كبيراً لما يمثلنه من جمهرة عالية الاختطار.²⁰ ومن جهة ثانية, أظهرت دراستنا بشكلِ جليِّ وواضح الاستخدام المتواضع والخجول للمتممات الغذائية (الحاوية على الفيتامين D₃ والكالسيوم) ومضادات ارتشاف العظم الذي لم يتجاوز 11% لدى هذه الجمهرة, ما يحثّنا على ايلاء الأهمية في تدبير هذه الحالات بالصورة الأفضل من قبل فريق متعدد الاختصاصات لتحرّي فعّالية المقاربة العلاجيّة المقترحة بدراستنا, وإيلاء مزيد من الاهتمام بالمريضات من حيث نشر الوعي الصّحي للوقاية من تخلخل العظام المحّدثة بمثبطات الأروماتاز AIs. كما سلّطت دراستنا الضوء على نسب الانتشار المرتفعة (83.4%) لنقص فيتامين D₃ وعوزه لدى المريضات المشاركات في الدراسة وذلك اعتماداً على تصنيف الـ IOM، حيث فاقت نسبة عوز فيتامين D الـ 97%، وذلك لدى اعتماد القيمة الحديّة الأعلى من تراكيز فيتامين D (25(OH)D ≥30 نغ/مل)، لتعريف حدّ الكفاية لدى شريحة مريضات سرطان الثدي اللانقيلي المعالجات بـ AIs، وهو ما اتفق مع النتيجة التي خلصت لها دراسة Imtaiz  وزملائه 2012، حيث بلغت نسبة العوز 95.6% لدى مريضاتٍ باكستانيات مشخّصات حديثاً بسرطان ثدي، في حين كانت نسبة العوز لدى مجموعة الشاهد لنساء سليمات 77% (69 سيدة) وبفارق احصائي p<0.001، ما يدل على أهمية تقييم وتدبير عوز فيتامين D لدى مريضات سرطان الثدي اللانقيلي المعالجات بمثبطات الأروماتاز AIs.²¹ والجدير بالاهتمام العلاقة العكسية الملاحظة بين انخفاض متوسط قيم 25(OH)D وارتفاع قيم مشعر كتلة الجسم BMI لدى بدء الدراسة فكان متوسط قيم 25(OH)D لدى المريضات البدينات (BMI≥30) 9.65 نغ/مل، مقارنة بمستويات  14.07 نغ/مل للمريضات الأقل وزناً (BMI <30)، وهو  ما اتسق مع نتائج دراسة Vashi  وزوملائه (2011)، حيث كان متوسط قيم 25(OH)D لدى المريضات طبيعيات الوزن 24.6 نغ/مل، بالمقابل انخفضت مستويات 25(OH)D لدى المريضات البدينات (BMI≥30) لحدود 17.9 نغ/مل، وقد خلصت تلك الدراسة إلى أنّ كل ارتفاع بقيمة الـ (BMI) بمقدار 1 كغ/م² يترافق مع انخفاض بقيمة 25(OH)D بمقدار 0.42 نغ/مل، ممّا يستدعي اهتماماً أكبر بحالة فيتامين D لدى شريحة المريضات البدينات (BMI≥30). ²² وبيّنت نتائج التّحليل الاحصائيّ للبيانات بعد انتهاء الدراسة إلى وجود ازدياد في الكثافة المعدنية للعظم (BMD) بالفقرات القطنية بنسبة (1.96%) بالخط العلاجي الأول مقارنة مع (5.88%) بالخط العلاجي الثاني ما يشير إلى فعالية تآزرية للفيتامين D₃ بجرعة (IU5800) مع الكالسيوم والفسفونات الثنائية (ريزدرونات) في إحداث تحسّن ملموسٍ وخلال مدة زمنيّة قصيرة في الكثافة المعدنيّة للعظم وبشكل يعاكس التأثيرات السلبية لمثبطات الأروماتاز (AIs). ومن اللافت للنظر أنّ ازدياد متوسط قيم الفروقات في المستويات المصليّة لـ 25(OH)D بين بدء الشّوط العلاجي وختامه كان مختلفاً بين الخطين العلاجين لدى الالتزام لمدة قصيرة ومتشابهاً تقريباً لدى الالتزام لمدة طويلة، أي أن الجرعة العالية (5800IU) كانت أسرع من الجرعة المنخفضة (800 IU) في رفع مستويات 25(OH)D في المصل على المدى القصير، لكن المثير للاهتمام ثبات متوسط قيم الفروقات (التراكيز بعد تلقي العلاج-التراكيز البدئيّة) بين المستويات البلازمية لـ  25(OH)D على 23 نغ/مل حتى بعد الالتزام بالعلاج لمدة طويلة، ما جعلنا نستنتج أنّ الجرعة العالية من فيتامين D₃ (5800 IU) ساعدت على إحداث تحسن سريع لتركيز  25(OH)D خلال فترة قصيرة، ثم اُتبعت هذه المرحلة بمرحلة ثبات في التراكيز, أي أن العلاقة (بين التركيز والزمن) تصبح غير خطية عند تجاوز تراكيز 25(OH)D لعتبة 30 نغ/مل, وهو ما اتفق مع دراسة  Cannell  وزملائه (2008) حيث كانت جرعة 2000  وحدة دوليّة (IU) يومياً كافيةٌ للوصول بتركيز 25(OH)D إلى حدود 30 نغ/مل في حال كان التركيز البدئي 10 نغ/مل، إلّا أنّها وبالمقابل تخفق في زيادة المستويات البلازمية البدئية من 30 نغ/مل لحدود 50 نغ/مل، حتى وإن استعملت لمدة زمنية طويلة . ¹³ وفي سياق متصل أفضى الخط العلاجي الثاني لزيادة نسبة المريضات اللواتي حققن التركيز المثالي المنشود (OH)D25 ≥30 نغ/مل بنسبة فاقت الـ 75% (19 مريضة)، في حين لم تتجاوز نسبة المريضات اللواتي وصلن الى التركيز المثالي 52% (12 مريضة) في الخط العلاجي الأول، الأمر الذي يبرهن على أهمية الجرعة العالية من فيتامين D₃ (5000 IU) لمدة تتراوح بين 2-12 شهراً في إعادة ملء مخازن الجسم من فيتامين D₃ وتحقيق التركيز المثالي (OH)D25 ≥30 نغ/مل لنسبة مريضات سرطان ثدي لانقيلي معالجات بـ AIs، وهو ما اتفق مع توصيات مجموعة العمل المشتركة لجمعيتي المعادن والعظم الاسترالية والنيوزيلانديةAustralian and New Zealand Bone and Mineral Society وجمعية الغدد الصّم الاسترالية Endocrine Society of Australia  لعام 2012 في تدبير عوز فيتامين  D3والتي أكّدت على ضرورة إيتاء جرعات عالية من فيتامين D₃ (3000-5000) IU لفترات تتراوح بين 6-12 أسبوع لإعادة ملء مخازن الجسم من فيتامين D₃. ²³ تدعم نتائج دراستنا الحاليّة تحسّن قيم الكثافة العظمية بمقدار فاق الضعف لدى شريحة المريضات اللواتي بلغن التركيز المثالي (OH)D25 ≥30 نغ/مل مقارنة مع شريحة المريضات اللواتي لم يبلغن التركيز المنشود، ما يؤكد أهمية استخدام الجرعات العالية من فيتامين D₃ في معالجة تخلخل العظام المحدثة بمثبطات الأروماتاز والوقاية منه.

الاستنتاجات Conclusions

بيّنت نتائج دراستنا ارتفاع نسب انتشار قلّة العظم  أو تخلخله وعدم كفاية فيتامين D₃ أو عوزه لدى جمهرة مريضات سرطان الثدي اللانقيلي المعالجات بمثبّطات الأروماتاز في مستشفياتنا، ممّا يدّلل على أهمية إيلاء جمهرة مريضات سرطان الثدي اللانقائلي المعالجات بمثبطات الأروماتاز مزيداً من الدراسات السريرية والرعاية الصحية والحرص على استخدام متممات الكالسيوم والفيتامين D₃ لتحسين جودة الحياة ومنع كسور التخلخل العظمي وزيادة مطاوعة المريض لمتابعة العلاج بمثبطات الأروماتاز. كما وضّحت الدراسة فعالية إضافة جرعة عالية من فيتامين D₃ للخط العلاجي المتبع بتدبير تخلخل العظام المصاحب للعلاج بمثبطات الأروماتاز من حيث تحسين قيم متثابتات الكثافة العظمية (T-Score، Z-Score،BMD) بالفقرات القطنية وعنق الفخد وتصحيح مستويات (OH)D25 المصلية. برهنت الدراسة الحاليّة على فعالية أعلى للجرعة العالية بالمقارنة مع الجرعة المنخفضة من فيتامين D₃ لدى الالتزام بها لفترة زمنية أطول (تتجاوز الـ 6 أشهر) من حيث تحسّن قيم متثابتات الكثافة العظمية (T-Score، Z-Score،BMD)، لكن دون أن يرافق ذلك زيادة موازية في المستويات المصليّة لـ (OH)D25 والتي حافظت على ثباتها لدى الاستخدام المطوّل.

المراجع :

1. Sung, H., Ferlay, J., Siegel, R. L., Laversanne, M., Soerjomataram, I., Jemal, A., & Bray, F. (2021). Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: a cancer journal for clinicians, 71(3), 209-249
2. Sotiriou, C., Neo, S. Y., McShane, L. M., Korn, E. L., Long, P. M., Jazaeri, A., … & Liu, E. T. (2003). Breast cancer classification and prognosis based on gene expression profiles from a population-based study. Proceedings of the National Academy of Sciences, 100(18), 10393-10398
3. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. (2015). Aromatase inhibitors versus tamoxifen in early breast cancer: patient-level meta-analysis of the randomised trials. The Lancet, 386(10001), 1341-1352.
4. Coleman, R., Body, J. J., Aapro, M., Hadji, P., Herrstedt, J., & ESMO Guidelines Working Group. (2014). Bone health in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines. Annals of oncology, 25, iii124-iii137.
5. Hadji, P. (2009). Aromatase inhibitor-associated bone loss in breast cancer patients is distinct from postmenopausal osteoporosis. Critical reviews in oncology/hematology, 69(1), 73-82.
6. Guise, T. A. (2006). Bone loss and fracture risk associated with cancer therapy. The oncologist, 11(10), 1121-1131.
7. Hadji, P., Aapro, M. S., Body, J. J., Gnant, M., Brandi, M. L., Reginster, J. Y., … & Coleman, R. E. (2017). Management of Aromatase Inhibitor-Associated Bone Loss (AIBL) in postmenopausal
8. women with hormone sensitive breast cancer: Joint position statement of the IOF, CABS, ECTS, IEG, ESCEO, IMS, and SIOG. Journal of bone oncology, 7, 1-12.‏
9. Reid, D. M., Doughty, J., Eastell, R., Heys, S. D., Howell, A., McCloskey, E. V., … & Coleman, R. E. (2008). Guidance for the management of breast cancer treatment-induced bone loss: a consensus position statement from a UK Expert Group. Cancer treatment reviews, 34, S3-S18
10. Lee, S. J., Kim, K. M., Brown, J. K., Brett, A., Roh, Y. H., Kang, D. R., … & Rhee, Y. (2015). Negative impact of aromatase inhibitors on proximal femoral bone mass and geometry in postmenopausal women with breast cancer. Calcified tissue international, 97(6), 551-559.
11. Coates, A. S., Keshaviah, A., Thurlimann, B., Mouridsen, H., Mauriac, L., Forbes, J. F., … & Goldhirsch, A. (2007). Five years of letrozole compared with tamoxifen as initial adjuvant therapy for postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer: update of study BIG 1-98. Journal of clinical oncology, 25(5), 486-492.
12. Hansen, K. E. (2011). High-dose vitamin D: helpful or harmful?. Current rheumatology reports, 13(3), 257-264.
13. Ross, A. C., Manson, J. E., Abrams, S. A., Aloia, J. F., Brannon, P. M., Clinton, S. K., … & Shapses, S. A. (2011). The 2011 report on dietary reference intakes for calcium and vitamin D from the Institute of Medicine: what clinicians need to know. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 96(1), 53-58.
14. Cannell, J. J., & Hollis, B. W. (2008). Use of vitamin D in clinical practice. Alternative medicine review, 13(1), 6.‏
15. Bischoff-Ferrari, H. A., Giovannucci, E., Willett, W. C., Dietrich, T., & Dawson-Hughes, B. (2006). Estimation of optimal serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D for multiple health outcomes. The American journal of clinical nutrition, 84(1), 18-28.
16. Mohr, S. B., Gorham, E. D., Kim, J., Hofflich, H., & Garland, C. F. (2014). Meta-analysis of vitamin D sufficiency for improving survival of patients with breast cancer. Anticancer research, 34(3), 1163-1166.‏
17. Datta, M., & Schwartz, G. G. (2013). Calcium and vitamin D supplementation and loss of bone mineral density in women undergoing breast cancer therapy. Critical reviews in oncology/hematology, 88(3), 613-624.‏
18. Prieto-Alhambra, D., Javaid, M. K., Servitja, S., Arden, N. K., Martinez-García, M., Diez-Perez, A., … & Nogues, X. (2011). Vitamin D threshold to prevent aromatase inhibitor-induced arthralgia: a prospective cohort study. Breast cancer research and treatment, 125(3), 869-878.‏
19. WHO Scientific Group on Prevention, Management of Osteoporosis, & World Health Organization. (2003). Prevention and management of osteoporosis: report of a WHO scientific group (No. 921). World Health Organization.‏
20. Holick, M. F., Binkley, N. C., Bischoff-Ferrari, H. A., Gordon, C. M., Hanley, D. A., Heaney, R. P., … & Weaver, C. M. (2011). Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 96(7), 1911-1930.
21. Lomax, A. J., Yap, S. Y., White, K., Beith, J., Abdi, E., Broad, A., … & Bell, R. (2013). Prevention of aromatase inhibitor-induced bone loss with alendronate in postmenopausal women: the BATMAN Trial. Journal of bone oncology, 2(4), 145-153.‏
22. Imtiaz, S., Siddiqui, N., Raza, S. A., Loya, A., & Muhammad, A. (2012). Vitamin D deficiency in newly diagnosed breast cancer patients. Indian journal of endocrinology and metabolism, 16(3), 409.
23. Vashi, P. G., Lammersfeld, C. A., Braun, D. P., & Gupta, D. (2011). Serum 25-hydroxyvitamin D is inversely associated with body mass index in cancer. Nutrition journal, 10(1), 1-6.
24. Nowson, C. A., McGrath, J. J., Ebeling, P. R., Haikerwal, A., Daly, R. M., Sanders, K. M., … & Mason, R. S. (2012). Working Group of Australian and New Zealand Bone and Mineral Society, Endocrine Society of Australia and Osteoporosis Australia. Vitamin D and health in adults in Australia and New Zealand: a position statement. Med J Aust, 196(11), 686-7.