يُستقلب السيتوكروم P450 2D6 (CYP2D6) نسبةً تقارب الـ %25 من مُجمل الأدوية الموصوفة، ويُعدّ الإنزيم الرئيسيّ المسؤول عن التفعيل الحيوي لـ “تاموكسيفين” إلى مُستقلَبه شديد الفعّالية “إندوكسيفين”. تتسم الجين المرمّزة لـ CYP2D6 بكونها عالية التّنوع الشّكلي، وتسهم التباينات الجينيّة في فروقات الحرائك الدوائيّة والديناميات الدوائيّة بين الأفراد والإثنيات. يُعدّ الأليلCYP2D6*4 (rs3892097) أكثر الألائل الفاقدة للوظيفة انتشاراً في الشّرق الأوسط.
هدفت هذه الدراسة إلى استعراف تواتر الأليل CYP2D6*4 لدى جمهرة من مريضات سرطان الثدي إيجابيات المستقبلات الهرمونيّة، وتقييم تأثيره في الاستجابة للمعالجة الهرمونية المتمّمة بالتاموكسيفين.
تضمنّت هذه الدراسة الوصفيّة من نمط حالة-شاهد 94 مريضة سرطان ثدي ER+ و/أو PR+ صُنّفن بناءً على استجابتهنّ للتاموكسيفين إلى مستجيبات (ذراع الشّاهد) ممّن أتممن خمسَ سنواتٍ من المعالجة بالتّاموكسيفين دون نكس (n=38)، وغير مستجيبات (ذراع الحالة) (n=56) أصبن بنكسٍ قبل إتمام خمس سنوات من المعالجة الهرمونيّة المتمّمة. اعتمدت البقيا الخالية من المرض disease-free survival (DFS) بمثابة المحصلة النهائيّة الرئيسيّة للمعالجة. نُمّطت المريضات جينيّاً اعتماداً على سلسلة نواتج التضخيم النوعيّة لتفاعل البوليميراز التسلسلي (PCR). حُلّلت البيانات اعتماداً على البرمجيّة الإحصائيّة SPSS بإصدارها 23.
بلغ التواتر الإجمالي للأليل CYP2D6*4 نسبة 6.9% في مجمل جمهرة الدّراسة، وكانت مريضتان فقط من النّمط متماثل الزيجوت (4*/4*). قدّر وسيط الـ DFS بـ 11 شهراً للمريضات ذوات النّمط الجينيّ *4/*4، مقارنةً ببقيا أطول وصلت إلى 39 شهراً لدى مريضات النّمطين الظاهريّين شديد ومتوسّط الفعالية الاستقلابيّة (أي *1/*1 و*4/*1)، وبفارقٍ مُعتدّ به إحصائيّاً .(p=0.037) تدعم نتائجنا زيادة اختطار النّكس وتناقص البقيا الخالية من المرض في مريضات سرطان الثدي الحاملات للنّمط الجينيCYP2D6*4/*4 . هنالك حاجة لإجراء مزيد من الاستقصاءات لاستعراف تواترات الألائل الأخرى عديمة الفعّالية أو ناقصتها وتقييم تأثيراتها في استجابة مريضات سرطان الثدي السوريّات للتاموكسيفين.
1- Bray Freddie et al.
Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.
CA: a cancer journal for clinicians 68.6, 394-424, 2018.
2- B. O. F. Cancer,
WHO-Cancer country profile.
3- J. M. Hoskins et al.
CYP2D6 and tamoxifen: DNA matters in breast cancer,
Nat. Rev. Cancer, vol. 9, no. 8, pp. 576-586, 2009.
4- T. J. Wigle et al.
Pharmacogenomics guided-personalization of warfarin and tamoxifen.
5- M. P. Goetz et al.
Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for CYP2D6 and Tamoxifen Therapy.
Clin. Pharmacol. Ther; vol. 00, no. 00, pp. 1-8, 2018.
6- C. F. Samer et al.
Applications of CYP450 testing in the clinical setting.
Mol. Diagnosis Ther., vol. 17, no. 3, pp. 165-184, 2013.
7- Z. He, X. Chenetal.
Impact of physiological , pathological and environmental factors on the expression and activity of human cytochrome P450 2D6 and implications in precision medicine. vol. 2532, no. December, 2015.
8- L. Dean,
Tamoxifen Therapy and CYP2D6 Genotype. Medical Genetics Summaries. Md.,1-16, 2019.
9- Pharmvar, 2020.
https://www.pharmvar.org/gene/CYP2D6. (cited on 07.2020)
10- M. P. Goetz et al.
Pharmacogenetics of tamoxifen biotransformation is associated with clinical outcomes of efficacy and hot flashes.
11- C.K. Kumar et al.
Genotyping of tamoxifen metabolizing enzyme (CYP2D6*4) and its clinical impact in breast cancer patients.
Int. J. Genet. Mol. Biol., vol. 2, no. 1, pp. 006-013, 2010.
12- W. Schroth et al.
Breast cancer treatment outcome with adjuvant tamoxifen relative to patient CYP2D6 and CYP2C19 genotypes.
13- P. Wegman et al.
Genetic variants of CYP3A5, CYP2D6, SULT1A1, UGT2B15 and tamoxifen response in postmenopausal patients with breast cancer.
Breast Cancer Res., vol. 9, no. 1, pp. 1-9, 2007.
14- A. Sanchez-Spitman et al.
Tamoxifen pharmacogenetics and metabolism: Results from the prospective CypTAM study.
15- L. Binkhorst et al.
Individualization of tamoxifen therapy: Much more than just CYP2D6 genotyping.
Cancer Treat. Rev., vol. 41, no. 3, pp. 289-299, 2015.