يُعدّ السيتوكروم أكسيداز CYP2C9 مسؤولاً عن التصفية الاستقلابيّة لـ 16%-20% من الأدوية، ويُبدي الجين المرمّز لهذا الإنزيم تعدديّة شكليّة عالية تفضي إلى تنوعات وظيفيّة وتباينات في فعّاليته الاستقلابيّة بين الأفراد والإثنيات. هدفت هذه الدراسة الوصفيّة المقطعيّة إلى استعراف تواتر التعددات الشكليّة مفردة النوكليوتيد CYP2C9*1, *2, *3, *41, *46 لدى جمهرةٍ من الأفراد السوريين.
عُزل الدنا المجيني من الدم المحيطي لمتطوعين من مدينتي دمشق وحمص، تلاه أمثلة شروط تفاعل البوليميراز التسلسلي (PCR)، ثمَّ نُقيّت منتجات التضخيم النوعيّة وسُلسلت بطريقة سانجر. استخدمت برمجيتا Snapgene® وGeneious® للتحقّق من مطابقة نواتج التضخيم لتسلسل الجين وتعيين الأنماط الجينيّة، وحُلّلت البيانات إحصائيّاً باستخدام البرمجيّة الإحصائيّة SPSS بإصدارها 25. شملت هذه الدراسة 138 مشاركاً، توزّعوا بنسبة 87:60 (ذكور: إناث). بلغ تواتر الأنماط الجينيّة 1/1،2/1، 2/2، 3/1، 3/2، 3/3، 41/1، 41/2، 41/3، 46/1، 46/2، 46/3 نسباً قدرها 56.5، 23.9، 0.7، 12.3، 4.3، 0، 0.7، 0.7، 0، 0.7، 0، 0 %، على الترتيب. وبهذا يكون تواتر الأليلين *2 و*3 %14.8 و8.5%، على الترتيب، ويُعدّ %43.5 من أفراد الدّراسة حاملين لإحدى هذه الألائل *2, *3, *41, *46 على الأقل. تسهم هذه النتائج في استعراف انتشار SNPs الرئيسيّة لجين CYP2C9 في عيّنة من السوريين، وتقترح تنميط المرضى جينيّاً وتقييم الوظيفة الاستقلابّية للإنزيم قبل المباشرة بالمعالجة بركازات الإنزيم الدوائية ذات النافذة العلاجيّة الضيّقة.
1-Lynch T. and Price A.
The effect of cytochrome P450 metabolism on drug response, interactions, and adverse effects.
American family physician, (76): 391-396, 2007.
2-García-Martín E, Martínez C, Ladero JM, Agundez JA.
Interethnic and intraethnic variability of CYP2C8 and CYP2C9 polymorphisms in healthy individuals.
Molecular diagnosis & therapy. 10(1): 29-40, 2006.
3-Ding Y, Yang D, Zhou L. et al.
Cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) polymorphisms in Chinese Li population.
International journal of clinical and experimental medicine. 8(11):21024, 2015.
4-Kudzi, W., Dadoo, A. N. and Mills, J. J.
Characterisation of CYP2C8, CYP2C9 and CYP2C19 polymorphisms in a Ghanaian population.
BMC medical genetics, 10(1), 124, 2009.
5-Schwarz U.
Clinical relevance of genetic polymorphisms in the human CYP2C9 gene.
European journal of clinical investigation. (33): 23-30, 2003.
6-Maekawa K, Harakawa N, Sugiyama E. et al.
Substrate-dependent functional alterations of seven CYP2C9 variants found in Japanese subjects.
Drug metabolism and disposition. 37(9):1895-903, 2009.
7-Dean L.
Warfarin Therapy and the Genotypes CYP2C9 and VKORC1.
Medical Genetics Summaries, 2013.
8-Sachidanandam R. et al.
A map of human genome sequence variation containing 1.42 million single nucleotide polymorphisms.
Nature, (409): 928-933, 2011
10-Moyer Th et al.
Warfarin sensitivity genotyping: a review of the literature and summary of patient experience.
Mayo Clinic Proceedings (84): 1074-1094, 2009.
11-Azarpira N, Namazi S, Hendijani F, Banan M. and Darai M.
Investigation of allele and genotype frequencies of CYP2C9, CYP2C19 and VKORC1 in Iran.
Pharmacological reports. 62 (4): 740-746, 2010.
12-Nahar R et al.
Variability in CYP2C9 allele frequency: a pilot study of its predicted impact on warfarin response among healthy South and North Indians.
Pharmacological Reports (65): 187-194, 2013.
13-Bader LA. and Elewa H.
The impact of genetic and non-genetic factors on warfarin dose prediction in MENA
region: a systematic review.
Plos one. 11(12); 2016.
14-Dai D, Xu R, Hu L, et al.
CYP2C9 polymorphism analysis in Han Chinese populations: building the largest allele frequency database.
The pharmacogenomics journal. 14(1): 85-92, 2014.
15-Mak M; Lam C; Pineda S. J; Lou M; Xu L. Y; Meeks C & Mitani G.
Pharmacogenetics of warfarin in a diverse patient population.
Journal of cardiovascular pharmacology and therapeutics, 24(6), 521-533, 2019.
16-Ossaily S. and Zgheib NK.
The pharmacogenetics of drug metabolizing enzymes in the Lebanese population.
Drug metabolism and drug interactions. 29(2): 81-90, 2014.
17-Ayesh BM, Abu Shaaban AS. and Abed AA.
Evaluation of CYP2C9-and VKORC1-based pharmacogenetic algorithm for warfarin dose in Gaza-Palestine.
Future science OA. 4(3): FSO276, 2018.
18-Yousef A-M; Bulatova NR; Newman W. et al.
Allele and genotype frequencies of the polymorphic cytochrome P450 genes (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2C9 and CYP2C19) in the Jordanian population.
Molecular biology reports. 39(10): 9423-9433, 2012.
19-Shahin MHA, Khalifa SI, Gong Y. et al.
Genetic and nongenetic factors associated with warfarin dose requirements in Egyptian patients.
Pharmacogenetics and genomics. 21(3): 130, 2011.
20-Mirghani RA; Chowdhary G. and Elghazali G.
Distribution of the major cytochrome P450 (CYP) 2C9 genetic variants in a Saudi population.
Basic & clinical pharmacology & toxicology. 109(2): 111-114, 2011.
21-Özer M, Demirci Y, Hızel C, et al.
Impact of genetic factors (CYP2C9, VKORC1 and CYP4F2) on warfarin dose
requirement in the Turkish population.
Basic & clinical pharmacology & toxicology. 112(3): 209-214. 2013.
22-Shalia KK; Doshi SM; Parikh S; et al.
Prevalence of VKORC1 and CYP2C9 gene polymorphisms in Indian population and its effect on warfarin response.
J Assoc Physicians India. (60): 34-38, 2012.
23-Zhou Y; Ingelman‐Sundberg M. and Lauschke V.M.
Worldwide distribution of cytochrome P450 alleles: a meta‐analysis of population‐scale sequencing projects.
Clinical Pharmacology & Therapeutics, 102(4), 688-700, 2017.
24-Sivadas A; Sharma P. and Scaria V.
Landscape of warfarin and clopidogrel pharmacogenetic variants in Qatari population from whole exome datasets.
Pharmacogenomics, 17(17), 1891-1901, 2016.
25-Daly A.K; Rettie A.E; Fowler D.M. and Miners J.O.
Pharmacogenomics of CYP2C9: functional and clinical considerations.
Journal of personalized medicine, 8(1), 1, 2018.
26-https://www.fda.gov/medical-devices/ precision-medicine/table-pharmacogenetic-associations.