الملخص

خلفية: تُعدّ الأمراض الأرجية (مثل الرّبو الأرجي والتهاب الأنف التّحسسي وحمّى القش) مشكلةً صحيّةً واسعة الانتشار عالمياً، غير أنّها لا تحظى بالاهتمام المناسب في البلدان الفقيرة والنامية. يتواسط الـغلوبيولين المناعي IgE تفاعلات فرط الحساسيّة من النمط الأول المحرّضة بالمستأرجات، وتتناسب المستويات المصليّة لـ IgE مع تلك المرتبطة بمستقبلات FcRI على سطوح الخلايا البدينة والأسسات.

الهدف: هدفت دراستنا إلى تحرّي انتشار الأرجية في المختبر in vitro لدى أفراد شرق أوسطيّين مشتبه بإصابتهم بأمراض أرجية ومحالين لإجراء مقايسة التّراكيز المصليّة لـ IgE.

الطرائق: تمّت في هذه الدراسة الاستعاديّة المقطعيّة-المستعرضة جمع ومراجعة بيانات لمقايسات الـ IgE والأضابير الخاصة بمراجعين محالين للاشتباه بإصابتهم بمرضٍ أرجيٍّ في عددٍ من المخابر الطبيّة لدول عربيّة ثلاث (سورية والعراق ولبنان). شخّصت الأرجية اعتماداً على القيم الحديّة المعتمدة لمقايسات الـ IgE للفئات العمريّة المختلفة. حلّلت البيانات إحصائياً باستخدام برمجيّة GraphPad Prism (الإصدار السادس)، وباعتبار فاصل الموثوقية مساوياً لـ 95% وقيمة مستوى الدلالة P <0.05.

النتائج: شملت الدراسة 2329 فرداً توزّعوا بين الدول الثلاث (1725 سوريّاً و409 عراقيّاً و195 لبنانيّاً) وشكّلت الإناث (50.45%) من الجمهرة الكليّة. تراوحت أعمار أفراد الدّراسة بين شهر و89 عاماً. بلغت نسب انتشار الأرجية 35.53% و53.33% و%51.34 لدى جمهرة السوريين والعراقيين واللبنانيين، على الترتيب. فاق متوسطا تراكيز IgE الكلّي لدى الذكور (489.3 ±27.99 و 970.3 ±1583) مقابلاتها لدى الإناث (369.6±29.91 و583.4±786.7) (P= 0.04 وP= 0.02) فقط لدى جمهرتي السوريين والعراقيين، على الترتيب.

الاستنتاجات: أظهرت الدراسة الحالية انتشاراً كبيراً للأرجية لدى المشتبه بإصابتهم بالأمراض الأرجية في دول الشرق الأوسط، وكانت نسبة إيجابيّة الـ IgE الكليّ الأخفض لدى جمهرة السوريين بالمقارنة مع جمهرتي العراقيين واللبنانيين.

---

كلمات مفتاحية : الأرجية، IgE الكلّي، سورية، العراق، لبنان.

---

المقدّمة  

تعدّ الأمراض الأرجية allergic diseases مشكلةً صحيّةً واسعة الانتشار في البلدان النامية والمتقدّمة، حيث تعاني نسبة تقارب الـ 8-10٪ من سكان العالم من واحد أو أكثر من الأمراض الأرجية، والتي تتراوح في شدّتها بين الخفيفة، مثل التهاب الأنف الأرجيّ الخفيف  mild allergic rhinitisإلى الأرجية المفرطة الشديدة مثل الإصابة بالربو الأرجي allergic asthma. وتشير الإحصائيات العالمية في الدول المتقدمة إلى الانتشار الواسع لالتهاب الأنف التحسسي بنسبةٍ قد تصل حتى 20%، وأنّ ما يقارب الـ 20% من السكان في بعض دول العالم يعانون أو عانوا في السّابق من التهاب الجلد التأتبيّ allergic dermatitis، بالإضافة لنسب انتشار متفاوتة للربو الأرجيّ تتراوح بين 1-18% وفق كل دولة على حدة^1,2. وقد أشار تقرير منظمة الصحة العالميّة World Health Organization (WHO) للعام 2019 إلى أنّ 262 مليون شخص حول العالم مشخّصون بالربو وأنّ الرّبو قد تسبّب بوفاة قرابة الـ 455 ألف مريض في العام ذاته³.

يُسهم كلٌّ من الاستعداد الوراثي والعوامل البيئيّة المحيطة بالمريض في التأهب للإصابة بالأمراض الأرجية. تؤدّي الخلايا التائية المساعدة من النّمط الثاني Th2 دوراً بالغ الأهميّة في رسم مسار الاستجابة المناعية الأرجية، حيث تتواسط الإنترلوكينات التي تنتجها الخلاية التّائيّة من النّمط Th2 والتي تشمل كلّاً من IL-4, IL-5, IL-9, IL-10, IL-13 تحريض استجابةٍ مناعيةٍ أرجية، من خلال تحرّيض اللمفاويّات البائيّة B-cells على ما يُعرف بـتغيير النّمط الإسويّ class switching وإنتاج الـIgE  عوضاً عنIgM^4،5.

يعرّف فرط الحساسية hypersensitivity على أنّه رد فعل مناعي التهابي أوليّ متبوع بردّ فعلٍ ثانويٍّ يؤدي إلى حدوث أذيّة عوضاً عن مساعدة الجسم على مقاومة العوامل الممرضة. وتُصنّف في أربعة أنماط رئيسة، تتطور جميع هذه الأنماط على مرحلتين الأولى تدعى مرحلة التحسيس sensitization stage والثانية تدعى المرحلة المستفعلة effector stage. وتندرج الأمراض الأرجية allergic diseases تحت النمط الأول، والذي يعرف أيضاً بفرط الحساسية المتواسطة بالغلوبيولين المناعي IgE أو فرط الحساسية المباشر immediate hypersensitivity، وتترافق مع العديد من التظاهرات السريرية.

يُعدّ الغلوبيولين المناعي IgE الضّدّ الأقل توافراً في الدّم، (240 نانوغرام/مل) ويوجد بنسبٍ شبه متكافئة بشكليه الحر والمرتبط مع مستقبلاته عالية الألفة من نمط FceRI على سطوح الخلايا البدينة mast cells والأسسات basophils. يُحرّض التّعرّض لمستأرجٍ ما للمرّة الأولى عقب التقامه وتقديمه من قبل الخلايا المقدّمة للمستضد Professional antigen-presenting cells  (PAPCs) إلى الخلايا التائية المساعدة Th2 استجابةً مناعيةً خلطيةً، تؤدي بالمحصلة إلى زيادة إنتاج الأضداد من النمط الإسويّ IgE. ترتبط هذه الأضداد بمستضداتها النّوعيّة (المستأرجات) مشكلة معقداتٍ ضدّ-مستضد، وتتآثر الشدفة الثابتة Fce مع مستقبلات أضداد الـ IgE عالية الألفة ((FceRI على سطوح الخلايا البدينة والأسسات، ويُطلق على هذه المرحلة طور التحسيس sensitization. تؤدي معاودة التّعرّض للمستأرج وارتباطه بأضداده النّوعيّة من نمط IgE المرتبطة مسبقاً بالخلايا البدينة و/أو الأسسات إلى تفعيل متصالب crosslinking activation لمستقبلات FceRI وقدح زناد شلالٍ من أحداث نقل الشّارة الخلويّة والذي تنخرط فيه جملةٌ من إنزيمات الكيناز المفسفرة kinases ونازعات الفسفرة phosphatases لركازات بروتينيّة وشحميّة وإعادة تنظيم للهيكل الخلوي cytoskeleton rearrangement، وتؤدي هذه الأحداث بالمحصلة وخلال دقائق إلى إفراغ الحبيبات degranulation وإفراز الوسائط الالتهابيّة المصنّعة مسبقاً والمختزنة فيها، بما في ذلك الهيستامين histamine والليكوترئينات leukotrienes والبروستغلاندينات prostaglandins والبراديكينين Bradykinin والعامل المفعل للصفيحات Platelet-Activating Factor (PAF) إضافةً إلى وسائط أخرى، والتي تتسبب في ظهور الأعراض الالتهابية الأرجية الوصفيّة (مثل سيلان الأنف والعطاس في حالات التهاب الانف التحسسي وتقبض العضلات الملس للقصبات وزيادة المفرزات المخاطية وصعوبة التنفس في الرّبو، ويطلق على هذه المرحلة مسمّى “طور الاستجابة الأرجية الفورية” أو (مرحلة تفعيل الخلايا البدينة)¹.

يُعدّ التشخيص الدقيق وتحديد ماهية المستأرجات المثيرة للأرجية لدى كل مريضٍ مصابٍ بالأرجية خطوةً حاسمةً في وضع خطة علاجية ناجعةٍ وفعالةٍ.  تُشخّص الأمراض الأرجية المتواسطة بالضدّ IgE في الحيّin vivo  عن طريق اختبار الوخز في الجلد Skin Prick Test  (SPT) الذي يُستطب إجراؤه في حال كانت الموجودات السريرية لدى المريض توحي بوجود فرط حساسية من النمط الأول، حيث يوخز الجلد بمستأرجات محددة ويُراقب ظهور أعراض رد الفعل المناعي الذي يتجلّى بظهور حطاطة واحمرارٍ في مكان الوخز، ويتمّ ذلك بالمقارنة مع شاهدين أحدهما سلبيّ مكوّن من الحامل أو المحلّ المستعمل في عبوات المستأرجات، والآخر إيجابيّ (الهيستامين). وتصنّف الإيجابيّة بقياس القطر الأكبر للحطاطة النّاتجة بالمقارنة مع حطاطة الشّاهد الإيجابيّ.

كما يمكن تشخيص الأمراض الأرجية المتواسطة بـ IgE في المختبر in vitro، لتحديد المستأرجات المسبّبة للحساسية اعتماداً على مقايسات مخبريّة سواءً بالطريقة الإشعاعيّة التي تعرف باختبار radioallergosorbant test أم بطريقة مقايسة الممتز المناعي المرتبط بالأنزيم (ELISA)، وعلى وجه التحديد مقايسة IgE الإجمالي، ومقايسات IgE المصلية النوعية للمستأرجات الأكثر شيوعاً ⁶.

نظراً لندرة الدّراسات التي تحرّت المستويات الكليّة لـ IgE لدى أفراد سوريين بشكوى تحسّسيّة تنفسية أو جلدية، فقد هدفت دراستنا إلى التحري عن انتشار الحساسيّة الأرجية اعتماداً على تقييم مستويات الغلوبيولين المناعي IgE الكلّي في مصول أفراد سوريين مشتبهٍ بإصابتهم بأمراضٍ أرجية تنفسيّة و/أو جلديّة من فئات عمرية مختلفةً، ومقارنة النّتائج مع التّراكيز المصليّة لـ IgE الكلّي لدى أفرادٍ أقران لمجموعة دراستنا في دولتين من دول الجوار (لبنان والعراق).

الطرائق Methods

حظيت هذه الدراسة بموافقة لجنة الأخلاقيات العلمية في كلية الصيدلة، جامعة دمشق، وصُمّمت لتكون استعادية retrospective للتحري عن قيم الغلوبيولين المناعي IgE الإجمالي بالعودة إلى سجلات المراجعين بشكوى تحسسيّة تنفسيّة أو جلديّة لعددٍ من المخابر في مدينة دمشق وذلك في الفترة الممتدّة بين عامي 2011 و2022، ولعددٍ من المخابر في العراق ولبنان التي وجدنا أنّها تقتصر على الفترة الممتدة بين عامي 2021 و2022. جرى تحويل جميع من أجريت لهم المقايسة من قبل مختصّي الرعاية الصحية إلى المخابر لتأكيد إصابتهم بالأمراض الأرجية أو نفيها، حيث بُزِلَ 2-3 مل من الدم الوريدي على أنبوب جاف ومن ثم ثًفّلت عيّنات الدم لمقايسة المستويات المصليّة لـ IgE الكلي بطريقة مقايسة الممتز المناعي المرتبط بالأنزيم ELISA (مبدأ الشطيرة) باستعمال عتيدة On cobas 6000 system المصنّعة من قبل شركة Roche السويسرية في المخابر السورية وعتيدتي HITACHI Cobas e411 من شركة Roche السويسرية و C4000 من شركة Abott  الأمريكية في مخابر العراق ولبنان، على الترتيب، وجرى العمل وفق الدليل المرفق من قبل الشركات المصنعة للعتائد. جُمِعت البيانات الديموغرافية المتوفّرة الخاصة بالمراجعين (مثل العمر والجنس) وشملت هذه الدراسة جميع المراجعين الذين أجريت لهم المقايسة لجميع الفئات العمريّة (الأطفال واليافعين والبالغين).

التّحليل الإحصائي Statistical Analysis

جرى تحليل النتائج إحصائياً باستخدام برمجيتي Microsoft Office Excel 2007 و GraphPad Prism (الإصدار السادس)، حيث طُبّق اختبار التباين ANOVA أحادي الاتجاه  للتحري عن وجود فارق إحصائي بين مستويات الغلوبيولين المناعي IgE على مدى إثني عشر عاماً بالنسبة للمراجعين السوريين، كما أجري اختبارt-test  لمعرفة فيما إذا كانت هناك فوارق إحصائية لمتوسطات قيم الغلوبيولين المناعي IgE بين الجنسين، واختبار One way Anova للتحري عن وجود فوارق إحصائية لقيم IgE الكليّ بين الجمهرات من الدول الثلاث، واختبار كاي مربع Chi-square للتحري عن وجود فوارق إحصائية لانتشار الأرجية بين الجنسين وفقاً للمجموعات العمرية المختلفة للأفراد من دولتي العراق ولبنان. عُدّ فاصل الموثوقية Confidence Interval  مساوياً لـ 95% وبقيمة مستوى دلالة إحصائيّة تكافئ 0.05   (P=0.05).

النتائج Results

أسفرت مراجعة السجلات الطبية لعدد من مخابر مدينة دمشق عن تضمين المراجعين الذين تحتوي سجلاتهم على نتائج مقايسة مستويات الـ IgE الإجمالي، وقد بلغ العدد الإجمالي 1,725 مشاركاً ومشاركة، وتوزعوا بين 894 فرداً من الذكور (51.82%) مقابل 831 أنثى (48.18%)، وتراوحت الأعمار بين شهر و89 عاماً بمتوسط حسابي (± الإنحراف المعياري) قدره 22.25 (±28.58) عاماً، أما بالنسبة المراجعين العراقيين المضمّنين في الدّراسة فقد بلغ عددهم 409 فرداً موزعين بين 180 ذكراً (44%) مقابل 229 أنثى (56%)، وضمن مجال عمريّ تراوح بين سنة و89 عاماً، وذلك بمتوسط حسابي (± الإنحراف المعياري) قدره 20.87 (±32.75) عاماً، في حين بلغ عدد المشمولين في جمهرة اللبنانين 195 مشاركاً ومشاركة، 80 ذكراً (41.02%) و115 أنثى (58.98%)، وتراوحت الأعمار بين عام واحد و 82 عاماً بمتوسط حسابي (± الإنحراف المعياري) قدره 20.77 (±33.73) عاماً.

تُشخّصُ الأرجيّة وفق الأدلة الإرشاديّة العالميّة⁷ اعتماداً على قيم مرجعيّة للغلوبيولين المناعي IgE الكلّي وفقاً للفئات العمرية كما هو مبيّن في الجدول 1. وبناءً عليه، تمّ توزيع الأفراد الذين صنّفوا على أنّهم أرجيّون وفقاً لفئاتهم العمرية ومتوسط مستويات IgE لديهم (الجدول 1). في جمهرة السوريين، بلغ عدد الأفراد الذين تجاوزت مستوياتIgE  المصليّة لديهم القيم الحدّيّة المرجعيّة613  فرداً ((35.53% مقابل 1,112 فرداً جاءت قيم الـ IgE المصليّة لديهم ضمن المجال الطبيعي (64.47%)، وكانت غالبية الأرجيين السوريين من الذكور وبنسبة 62.8% (385 من أصل 613 فرداً)، وأما بالنسبة لجمهرة العراقيين، فقد بلغ عدد الأفراد الذين تم تشخيص إصابتهم بالأمراض الأرجية 210 مريضاً (51.34%) وذلك اعتماداً على تجاوز قيم التراكيز المصليّة لديهم القيمة الحديّة المرجعيّة لـ IgE (المبيّنة في الجدول 1)، مقابل 199 فرداً تبيّن أنّهم يملكون قيم IgE طبيعيّة (48.66%)، و كانت نسبة الإناث راجحة ضمن جمهرة المستأرجين العراقيين (1.28 أنثى مقابل كل ذكرٍ واحد). بينما أظهرت النتائج لجمهرة اللبنانيين وجود 104 أفراد (53.33%) لديهم قيم IgE أعلى من الحدود الطبيعيّة المرجعيّة (المبيّنة في الجدول 1)، مقابل 91 فرداً يملكون قيم IgE  طبيعية (46.67%)، من بينهم 59 أنثى وبنسبة  قدرهاٍ56.74%، كما هو موضح في الشكل 1.

أظهرت دراستنا وجود فارق ذي دلالةٍ إحصائيّةٍ في المتوسط الحسابي لقيم الغلوبيولين المناعي IgE بين الجنسين لدى المرضى الأرجيين السوريين والعراقيين؛ حيث كانت تراكيز الـ IgE أعلى لدى الذكور وبلغت قيمة مستوى الدلالة (P=0.04) وP=0.02))، على الترتيب، بينما لم يكن هناك فارق ذو دلالةٍ إحصائيّة لدى مقارنة التّراكيز المصليّة لـ IgE بين الجنسين في المرضى اللبنانيين، (P=0.37) ، كما هو موضح في الشكل رقم 2.

سمح العدد الكبير نسبيّاً للنتائج المخبريّة العائدة لأفراد جمهرة السوريين على مدى 12 عاماً بمقارنة متوسطات التّراكيز المصليّة في الفترة الممتدة بين عامي 2011 و2022، ولم تفضِ المقارنات لوجود فوارق ذات دلالة إحصائية لقيم التّراكيز المصليّة بين السنوات التي شملتها الدّراسة (P=0.64)، كما هو موضح في الشكل رقم 3.

المناقشة

تبرهن دراستنا على الانتشار الكبير (%46.73) للأرجية لدى أفراد الجمهرات الثلاث، والذين تم تحويلهم من قبل أخصائيي الرعاية الصحية إلى المخابر المختصة لإجراء مقايسة الغلوبيولين المناعي IgE في المصل وذلك نظراً للشك بإصابتهم بأحد الأمراض الأرجية التّنفسيّة أو الجلديّة بناءً على التّظاهرات السريرية. أظهرت دراستنا وجود فارق ذي دلالة إحصائية في متوسط قيم الغلوبيولين المناعي IgE بين مجموعة الذكور الأرجيين بالمقارنة مع قريناتهم من الإناث الأرجيات لدى جمهرة السوريين والعراقيين حيث بلغت قيمة مستوى الدلالة  P=0.04و P=0.02، على الترتيب، وهذا ما يتوافق مع العديد من الدراسات المنشورة مثل دراسة Dawn وزملائه في الولايات المتحدة الأمريكية عام 2021 ⁸ ودراسة de Mattos وزملائه في البرازيل⁹ عام 2014. لا يوجد تفسير واضح لسبب هذا الارتفاع في قيم الغلوبيولين المناعي IgE لدى الذكورالأرجيين عنه لدى الإناث، غير أنّ Barrena وزملائه قد رجحوا في دراستهم المجراة في السويد عام 2008 أنّ السبب قد يعود لارتفاع الوسائط الالتهابية بنسب أعلى لدى الذكور منها لدى الإناث وخاصة عند الإصابة بالأمراض الأرجية الموسمية¹⁰، بينما عزا  Yamatomoوزملاؤه السبب وراء ذلك في دراستهم التي أجريت في اليابان عام 2001 إلى أنّ تواسط الإنترلوكين 4 لعملية إنتاج أضداد IgE يكون أكبر لدى الذكور الأرجيين منه لدى الإناث الأرجيات¹¹. بالمقابل لم تظهر دراستنا وجود فارقٍ ذي دلالة إحصائية في متوسط قيم الغلوبيولين المناعي IgE بين مجموعة الذكور الأرجيين بالمقارنة مع قريناتهم من الإناث الأرجيات لدى جمهرة اللبنانيين، وهذا مايتوافق مع العديد من الدراسات التي لم تظهر علاقة بين انتشار بعض الأمراض الأرجية كالتهاب الأنف التحسسي Allergic Rhinitis والجنس أو العمر^12,13. غير أنّ جمهرة الأفراد اللبنانيين تتسم بصغر حجمها بالمقارنة مع جمهرتي الأفراد من سورية والعراق. كما لم تظهر دراستنا وجود فارق ذي دلالةٍ إحصائيّة بين متوسطات قيم IgE على مدى 12 عاماً لدى المرضى الأرجيين السوريين، حيث تقاربت قيم المتوسطات الحسابيّة للتراكيز المصليّة من الـIgE  المرتفعة نسبياً، الأمر الذي يشير لعدم وجود متغيرات على مدى الاثني عشر عاماً المدروسة تؤثر سلباً أو إيجاباً متوسط مستويات الغلوبيولين المناعيIgE. لم تظهر دراستنا وجود اختلاف في نسب انتشار الأرجية بين مجموعيات عمرية مختلفة من جهة وبين الجنس من جهة أخرى لدى جمهرة العراقيين واللبنانيين، الأمر الذي يستدعي استتباع هذه الدّراسة بدراسات على نطاقٍ أوسع لتشمل جمهرات أكبر تضم مجموعات عمرية مختلفة.

الاستنتاجات 

يبيّن هذا البحث الانتشار الكبير للأرجية بين الأفراد المشتبه بإصابتهم بالأمراض الأرجية والمحالين إلى المخابر الطبيّة لإجراء  مقايسة الغلوبيولين المناعي IgE المصليّ، وذلك في مختلف الفئات العمرية لجمهراتٍ من ثلاث دولٍ عربيّة (سورية والعراق ولبنان)، حيث فاقت في حدّها الأدنى الـ 35% بين السوريين وبلغت نسبةً تصل إلى 53.33% لدى العراقيين، الأمر الذي يدعم أهمية تشخيص الأرجيّة في مراحل مبكرة لمنع ترقي الحالات الخفيفة منها إلى الشديدة، كما هو الحال في احتمالية ترقي التهاب الأنف الأرجي إلى ربو أرجي، ويدفع لضرورة التقصي عن الأسباب الكامنة وراء هذا الانتشار لدى الفئات العمرية المختلفة ولدى الجنسين في دول الشرق المتوسط. كما تدعو دراستنا لضرورة تضافر الجهود الحكومية والأهلية للعمل على إيلاء هذه المشاكل الصحية اهتماماً أكبر والسعي لتشخيصها المبكر ومعالجتها والوقاية منها. كما تسلّط دراستنا الضوء على ضرورة إجراء المزيد من الدراسات لتقصي ارتباط أمراض الأرجية بالجنس والعمر ودراسة الأسباب المحتملة وراء ذلك.

المراجع :

1. Chaplin DD. 1. Overview of the human immune response. J Allergy Clin Immunol 2006;117:S430-5.
2. Eng PA, Borer-Reinhold M, Heijnen IA, Gnehm HP (2006) Twelve-year follow-up after discontinuation of preseasonal grass pollen immunotherapy in childhood. Allergy61: 198-201. [Crossref].
3. Global burden of 369 diseases and injuries in 204 countries and territories, 1990–2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet. 2020;396(10258):1204-22
4. Chaplin DD. 1. Overview of the human immune response. J Allergy Clin Immunol 2006;117:S430-5.
5. Eng PA, Borer-Reinhold M, Heijnen IA, Gnehm HP (2006) Twelve-year follow-up after discontinuation of preseasonal grass pollen immunotherapy in childhood. Allergy61: 198-201. ]Crossref].
6. – Wittich CM. Mayo Clinic Internal Medicine Board Review: Oxford University Press, USA; 2019
7. Laboratory Investigation of Allergic Diseases, ASCIA guidelines, 2020.
8. Nowrin U. Chowdhury Vamsi P. Dawn C. Newcomband Michael E. Wechsler, Sex and gender in asthma, https://doi.org/10.1183/16000617.0067-2021
9. Thaís Amarante Peres de Paula Couto, Nelson Falsarella, Cinara de Cássia Brandão de Mattos, and Luiz Carlos de Mattos, Total IgE plasma levels vary according to gender and age in Brazilian patients with allergic rhinitis, doi: 10.6061/clinics/2014(11)06.
10. Barrena¨s F, Andersson B, Cardell LO, Langston M, Mobini R, Perkins A, et al. Gender differences in inflammatory proteins and pathways in seasonal allergic rhinitis. Cytokine. 2008;42(3):325-9, http://dx.doi.org/ 10.1016/j.cyto.2008.03.004.
11. Yamatomo T, Okano M, Ono T, Nakayama E, Yoshino T, Satoskar AR, et al. Sex-related differences in the initiation of allergic rhinitis in mice. Allergy. 2001;56(6):525-31, http://dx.doi.org/10.1034/j.1398-9995.2001. 056006525.x.
12. Nathan RA, Meltzer EO, Selner JC, Storms W. Prevalence of allergic rhinitis in the United States. J Allergy Clin Immunol. 1997;99(6):S808-14, http://dx.doi.org/10.1016/S0091-6749(97)80040-1.
13. Linneberg A, Nielsen NH, Madsen F, Frølund L, Dirksen A, Jørgensen T. Increasing prevalence of allergic rhinitis symptoms in an adult Danish population. Allergy. 1999;54(11):1194-8, http://dx.doi.org/10.1034/j. 1398-9995.1999.00180.x.