المقدّمة

سرطان المثانة من السّرطانات المهنيّة التي أُبلِغ عنها للمرّة الأولى عند عمّال الصّباغة في ألمانيا في منتصف تسعينيّات القرن التّاسع عشر (1)، ويتميّز سرطان المثانة بارتفاع خطر النّكس والوفاة حيث أشارت إحصائيّات السّرطان العالميّة Global Cancer Statistics لعام 2022 أنّ هنالك ما يقارب 614,298 حالةً جديدةً و 220,596 وفاةً حول العالم بسبب سرطان المثانة، بينما أشارت إحصائيّات منظّمة الصّحة العالميّة لعام 2022 في سورية إلى وجود 721 حالةٍ جديدةٍ و 396 حالة وفاةٍ بسببه (2). التّدخين هو المُسبّب الرّئيسيّ لنصف حالات سرطان المثانة (3)، حيث يُعتبَر عاملَ الخطر البيئيّ الأكبر المسبّب لسرطان الظّهارة البوليّة الذي يشكّل 90٪ من جميع الحالات (4)، ويزداد خطر الإصابة لدى المدخّنين بـ 2.5 ضعفٍ مقارنةً بغير المدخّنين، ويفَسَّر ذلك باحتواء دخان التّبغ على موادٍّ معروفةٍ بتسبُّبِها بسرطان الظّهارة البوليّة تُطرَح عن طريق الكِلَى وتؤثّر على الجّهاز البوليّ بأكمله، وتؤدّي زيادة مدّة بقاء هذه الموادّ في المثانة المتزامنةُ مع ركود البول إلى زيادة التّعرّض لها، ممّا يَنتُج عنه زيادة الوقوعات في الجّزء السّفليّ من السّبيل البوليّ مقارنةً بالعلويّ (5). يتمّ الاشتباه بالإصابة بسرطان المثانة بدايةً بسبب وجود بيلةٍ دمويّةٍ hematuria (3)، والتي لا تزال السِّمَة السّريريّة الأساسيّة لورم الظّهارة البوليّة الخبيث (يعاني نحو 70٪ من مرضى سرطان المثانة من بيلةٍ دمويّةٍ غير مؤلمةٍ) (6)، يتمّ بعد ذلك تأكيد وجود الورم بتنظير المثانة cystoscopy و/أو تنظير المثانة الدّاخليّ التِّلِسكوبيّ telescopic endoscopy و/أو الموجات فوق الصّوتيّة عبر البطن transabdominal ultrasound و/أو التّصوير المقطعيّ المحوسب للجّهاز البوليّ computer tomography (CT) urography (3). الهدف الأساسيّ في تدبير المرض غير الغازي للعضلات هو منعُ التّرقّي والحدّ من النُّكس، بينما يكون هذا الهدف في المرض الغازي للعضلات اتّخاذ قرارٍ بشأن الحفاظ على المثانة أو إزالتها، وما إذا كان العلاج الموضعيّ للمثانة كافياً أم لا (3)، فعندما يُرَى الورم من خلال تنظير المثانة يتمّ إجراء استئصالٍ لورم المثانة عبر الإحليل transurethral resection of bladder (TURBT)، الأمر الذي يسمح بـ: (1) العلاج: من خلال محاولة إزالة جميع الأورام المرئيّة، و(2) التّشخيص: من خلال التّشريح المرضيّ وتحديد المرحلة وحجم الورم وتحرّي ما إذا كانت العضلة الدّافعة للبول في المثانة قد اخترقها الورم أم لا (3)(5) ، لذلك يعدّ اعتماد واصمٍ حيويٍّ رافدٍ لمقاربة تشخيص سرطان المثانة، ويمكن معايرته بطريقةٍ سهلةٍ وغير باضعةٍ أمراً ضروريّاً لزيادة تجاوب المريض مع إجراءات التّشخيص المُتّبَعَة. بروتينات المجموعة عالية الحركة high mobility group (HMG) هي مكوّناتٌ كروماتينيّةٌ غير هيستونيّةٍ تتميّز بوفرتها وعدم تجانسها وحركتها السّريعة خلال الرّحلان الكهربائيّ نظراً لانخفاض وزنها الجّزيئيّ الذي يتراوح بين 10 – 15 كيلو دالتون (7)(8)(9)، وينتمي بروتين HMGA2 إلى فصيلة HMG والفصيلة الفرعيّة HMGA التي تتميّز باحتوائها على تسلسلاتٍ وظيفيّةٍ مميّزةٍ تسمح لها بالارتباط ببُنَىً نوعيّةٍ من الـدّنا أو الكروماتين بشكلٍ مستقلٍّ عن التّسلسل النّكليوتيديّ (10)(11). تستخدم بروتينات HMGA خُطّافات AT (AT hooks) للارتباط بالمناطق الغنيّة بالأدينين والثّايمين في الـدّنا، إضافةً لمرونتها الهيكليّة الكبيرة التي تُعزى إلى بنيتها المضّطربة وعدم احتوائها على بنيةٍ ثالثيّةٍ مستقرّةٍ، الأمر الذي سيؤدّي بمجمله إلى تغيير بنية الكروماتين وتنظيم التّعبير المورّثيّ (12)(13) من خلال قيام بروتين HMGA2 باستخدام خُطّافٍ واحدٍ أو اثنين فقط من خُطّافات AT بينما يترك الباقي حرّاً ومتاحاً ليتآثر مع مناطقٍ أخرى من الـدّنا ومع بروتيناتٍ أخرى ممّا يسمح له بإنشاء بُنىً عالية التّرتيب من الكروماتين، والتي بدورها تنظّم التّعبير المورّثيّ عن مجموعةٍ متنوّعةٍ من المورّثات التي تشارك في العديد من العمليّات الخلويّة بما فيها تكاثر الخلايا وتمايزها والموت الخلويّ المبرمج والمراحل المختلفة لعمليّة التّسرطن (9). أشارت العديد من الدّراسات إلى دور بروتين HMGA2 في المراحل المختلفة لعمليّة التّسرطن بما فيها الدّورة الخلويّة والاستماتة وتولّد الأوعية الدّمويّة والتّحوّل الظّهاريّ الميزنشيميّ وتعزيز الصّفات الجّذعيّة في خلايا السّرطان وآليّات تصليح الحمض النّوويّ، لتكون المحصّلة هي ضمان بُقيا الخليّة السّرطانيّة وتكاثرها وهجرتها وترقّي الورم، حيث أشارت العديد من الدّراسات إلى ارتفاع مستويات التّعبير عن بروتين HMGA2 في العيّنات النّسيجيّة العائدة لعدّة أنواعٍ من السّرطان وارتباطها بحجم الورم ومرحلته كسرطان الثّدي (14)(15) والبنكرياس (16) والكبد (17) والبروستات (18)(19) والمبيض (20)(21) وكذلك المثانة (22)(23). انطلاقاً ممّا سبق، فقد هدفت هذه الدّراسة بشكلٍ أساسيٍّ إلى تحرّي المستويات البلازميّة لبروتين HMGA2 وارتباطها مع حجم الورم (ورمٌ بؤريٌّ أو كبيرٌ) للتّحقّق من إمكانيّة اقتراحه كواصمٍ حيويٍّ بلازميٍّ رافدٍ لمقاربة تشخيص سرطان المثانة وذي طريقة معايرةٍ سهلةٍ وغير باضعةٍ وغير مؤلمةٍ للمريض.

الموادّ والطّرائق 

نمط الدّراسة وجمع العيّنات:

اشتملت هذه الدّراسة التي كانت من نمط حالة – شاهد case-control study على 74 فرداً سوريّاً (حُسِبَت العيّنة باستخدام برنامج G*power والاختبار الأساسيّ الذي اعتُمِد عليه هو t-test، فكان الحجم الكليّ المطلوب هو 112 فرداً لكن بسبب التقيّد بعدد العيّنات التي تسمح بها عتيدة التّحليل المستخدمة وعدم إمكانيّة الحصول على معلومات حجم الورم لكامل المرضى، تمّ الاقتصار على حجم عيّنةٍ متمثّلةٍ بـ 74 فرداً)، كان 22 فرداً منهم من الأسوياء ظاهريّاً، و 52 فرداً منهم من المرضى المصابين بسرطان المثانة توزّعوا بين 27 مريضاً مصاباً بأورامٍ بؤريّةٍ (اعتُبِر الورم بؤريّاً عند الإشارة إليه ببؤرةٍ ورميّةٍ أو أكثر في التّقرير الجّراحيّ) و 25 مريضاً مصاباً بأورامٍ كبيرةٍ (اعتُبِر الورم كبيراً عند الإشارة إليه بورمٍ كبيرٍ أو ضخمٍ بوصفه كتلةً ممتدّةً على جدار المثانة وفقاً لما ذكره التّقرير الجّراحيّ)، كما توزّعوا إلى 37 مريضٍ مصابٍ بسرطان المثانة من المرحلة (I + 0) (هاتان المرحلتان لا تتضمّنان غزواً عضليّاً أو انتشاراً إلى العقد اللمفاويّة أو وجود نقائلٍ (24)) و 15 مريضٍ مصابٍ بسرطان المثانة من المرحلة (III + II) (تتضمّن هاتان المرحلتان غزواً عضليّاً أو انتشاراً إلى العقد اللمفاويّة أو وجود نقائلٍ (24)). شملت معايير الإدخال في هذه الدّراسة مرضى مشخّصين حديثاً بسرطان المثانة وخضعوا لاستئصال الورم (إمّا بتجريف المثانة عبر الإحليل أو باستئصالٍ جراحيٍّ للمثانة تبعاً للاستطباب المناسب لحالة كلّ مريضٍ) بعد سحب عيّنة الدّم ولم يتمّ البدء بأيّ علاجٍ ولا يوجد تاريخٌ لأورامٍ أخرى، والأفراد الذين ثبت أنّهم أسوياءٌ ظاهريّاً بعد استجوابهم، أمّا معايير الاستبعاد فقد شملت المرضى ذوي مستويات الكرياتينين الأعلى من المستويات السّويّة (لتجنّب تأثير اضطّراب الوظيفة الكلويّة على تصفية البروتين من الدّم نظراً لحجمه المنخفض نسبيّاً) وكذلك المرضى المصابون بأيّ حالةٍ مرضيّةٍ مسبّبةٍ لتنخّر الخلايا كالسّل وغيرها (نفي أي مسبّبٍ – غير سرطان المثانة – يزيد من تحرّر البروتين من الخلايا) وأيّ مريضٍ تلقّى أيّ نوعٍ من أنواع العلاج قبل سحب العيّنة منه (نفي أيّ تأثيرٍ للعلاج على مستويات HMGA2 البلازميّة أو على حجم الورم). حصلت هذه الدّراسة على موافقة مجلس أخلاقيّات الأبحاث الطّبيّة الحيويّة في جامعة دمشق بتاريخ 2022/1/29 وبرقم PH-290122-31، كما تمّ إطلاع كلّ مريضٍ على الموافقة المستنيرة وتمّ سحب عيّنة الدّم بعد توقيعه عليها. جُمِعَت العيّنات الدّمويّة للأسوياء وكذلك للمرضى المراجعين لشعبة الجّراحة البوليّة في مستشفى الأسد الجّامعيّ في الفترة الواقعة بين كانون الأوّل 2022 وتمّوز 2023، حيث سُحِب 3 مل من الدّم الوريديّ من كلّ فردٍ من أفراد الدّراسة على أنبوب جمع دمٍ حاوٍ على مضادّ تخثّر EDTA، ومن ثمّ تمّ تثفيل العيّنات بقوّة تثفيلٍ نسبيّةٍ relative centrifugal force (RCF) تعادل xg1210 لمدّة 10 دقائق ومن ثمّ فُصِلَت البلازما ووزّعت على أنبوبيّ إبّيندورف وتمّ حفظ العيّنات في درجة حرارة – 80 Cº لحين إجراء المعايرة. تمّ الحصول على بيانات المرضى من خلال المقابلات الشّخصيّة والاطّلاع على ملفّاتهم الطّبيّة الموجودة في أرشيف مستشفى الأسد الجّامعيّ ونتائج التّشريح المرضيّ الخاصّة بهم بعد الحصول على موافقة المستشفى على جمع العيّنات واستجواب المرضى والاطّلاع على ملفّاتهم الطّبيّة. تمّت معايرة التّركيز البلازميّ لبروتين HMGA2 بطريقة مقايسة الممتزّ المناعيّ المرتبط بالإنزيم sandwich enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) باستخدام عتيدة Human HMGA2 ELISA kit من شركة ELK Biotechnology الصّينيّة المتوافرة تجاريّاً، وذلك وفقاً لتعليمات الشّركة المُصنِّعَة.

الدّراسة الإحصائيّة:

استُخدِم برنامج الحزمة الإحصائيّة SPSS الإصدار 25 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) لإنجاز كامل الدّراسة الإحصائيّة، وتمّ التّعبير عن القيم باستخدام (المتوسّط الحسابيّ ± الانحراف المعياريّ)، وقورِنَت القيم بين كلّ مجموعتين باستخدام اختبار t-test، بينما دُرِسَت علاقات الارتباط باستخدام اختباريّ بيرسون وسبيرمان، واعتُمِدَت قيمة P-value < 0.05 كقيمةٍ يُعتَدّ بها إحصائيّاً.

النّتائج 

البيانات العامّة لعيّنة البحث:

شملت الدّراسة 74 فرداً، كان منهم 22 فرداً سويّاً ظاهريّاً و 52 فرداً مصاباً بسرطان المثانة المُشخَّص حديثاً والمطابقين لمعايير الدّراسة، ويبيّن الجّدول (1) توزّعهم وفقاً للجّنس وحالة التّدخين، بينما يبيّن الجّدول (2) المتوسّط الحسابيّ للعمر في مجموعتيّ الأسوياء والمرضى ± الانحراف المعياريّ.

البيانات السّريريّة لمجموعة مرضى سرطان المثانة:

شملت الدّراسة 52 فرداً مصاباً بسرطان المثانة المُشخَّص حديثاً والمطابقين لمعايير الدّراسة، ويبيّن الجّدول (3) توزّعهم وفقاً لحجم الورم ومرحلته الشّاملة.

دراسة تأثير العمر والجّنس على كلٍّ من مستويات HMGA2 البلازميّة وعلى حجم الورم:

تمّ استقصاء ارتباط كلٍّ من العمر والجّنس بمستويات HMGA2 في مجموعتيّ الأسوياء والمرضى، وكذلك ارتباط هذين العاملين بحجم الورم في مجموعة المرضى، حيث نُفِي تأثيرهما على كلٍّ من حجم الورم ومستويات HMGA2 البلازميّة بناءً على ما ورد في نتائج الاختبارات التّالية:

ارتباط العمر مع مستويات HMGA2 البلازميّة في مجموعة المرضى:

طُبِّق اختبار بيرسون لدراسة ارتباط العمر مع مستويات HMGA2 البلازميّة في مجموعة المرضى، حيث لم يُلاحظ وجود ارتباطٍ يُعتَدّ به إحصائيّاً كما يبيّن الجّدول (4):

ارتباط العمر مع حجم الورم في مجموعة المرضى:

طُبِّق اختبار سبيرمان لدراسة ارتباط العمر مع حجم الورم لدى مجموعة المرضى، حيث لم يُلاحظ وجود ارتباطٍ يُعتَدّ به إحصائيّاً كما يبيّن الجّدول (5):

ارتباط الجّنس مع مستويات HMGA2 البلازميّة في مجموعة المرضى:

طُبِّق اختبار سبيرمان لدراسة ارتباط الجّنس مع مستويات HMGA2 البلازميّة في مجموعة المرضى، حيث لم يُلاحظ وجود ارتباطٍ يُعتَدّ به إحصائيّاً كما يبيّن الجّدول (6):

ارتباط الجّنس مع حجم الورم في مجموعة المرضى:

طُبِّق اختبار Chi-square لدراسة ارتباط الجّنس مع حجم الورم في مجموعة المرضى ولم يُلاحَظ ارتباطٌ ذو قيمةٍ يُعتَدّ بها إحصائيّاً (P-value = 0.267).

ارتباط العمر مع مستويات HMGA2 البلازميّة في مجموعة الأسوياء:

طُبِّق اختبار بيرسون لدراسة ارتباط العمر مع مستويات HMGA2 البلازميّة في مجموعة الأسوياء، حيث لم يُلاحظ وجود ارتباطٍ يُعتَدّ به إحصائيّاً كما يبيّن الجّدول (7):

ارتباط الجّنس مع مستويات HMGA2 البلازميّة في مجموعة الأسوياء:    

طُبِّق اختبار سبيرمان لدراسة ارتباط الجّنس مع مستويات HMGA2 البلازميّة في مجموعة الأسوياء، حيث لم يُلاحظ وجود ارتباطٍ يُعتَدّ به إحصائيّاً كما يبيّن الجّدول (8):

مقارنة مستويات HMGA2 البلازميّة بين مجموعات الدّراسة:

مقارنة مستويات HMGA2 البلازميّة بين مجموعة الأسوياء ومجموعة مرضى سرطان المثانة:

بيّنت هذه الدّراسة ارتفاع مستويات HMGA2 البلازميّة لدى مجموعة مرضى سرطان المثانة (13.36 ± 3.96 ng/ml) مقارنةً بمجموعة الأسوياء ظاهريّاً (6.13 ± 1.65 ng/ml) عند تطبيق اختبار t-test، وكان هذا الفرق ذا قيمةٍ يُعتدّ بها إحصائيّاً (P-value < 0.0001) (الشّكل 1).

مقارنة مستويات HMGA2 البلازميّة بين مجموعة المرضى ذوي الأورام البؤريّة ومجموعة المرضى ذوي الأورام الكبيرة:

كانت مستويات HMGA2 البلازميّة عند مرضى سرطان المثانة ذوي الأورام الكبيرة (15.11 ± 4.56 ng/ml) أعلى منها عند مرضى سرطان المثانة ذوي الأورام البؤريّة (11.73 ± 2.43 ng/ml) عند تطبيق اختبار t-test، وكان هذا الفرق ذا قيمةٍ يُعتدّ بها إحصائيّاً (P-value = 0.001) (الشّكل 2).

مقارنة مستويات HMGA2 البلازميّة بين مجموعة المرضى ذوي المرحلة (I + 0) ومجموعة المرضى ذوي المرحلة (III + II):

كانت مستويات HMGA2 البلازميّة عند مجموعة مرضى سرطان المثانة ذوي المرحلة (III + II) (17.95 ± 3.4 ng/ml) أعلى منها عند مجموعة مرضى سرطان المثانة ذوي المرحلة (I + 0) (11.49 ± 2.32 ng/ml) عند تطبيق اختبار t-test، وكان هذا الفرق ذا قيمةٍ يُعتدّ بها إحصائيّاً (P-value < 0.0001) (الشّكل 3).

دراسة ارتباط مستويات HMGA2 البلازميّة بحجم الورم في مجموعة مرضى سرطان المثانة:

طُبِّق اختبار سبيرمان لدراسة ارتباط مستويات HMGA2 البلازميّة مع حجم الورم في مجموعة المرضى، حيث لوحِظ وجود ارتباطٍ يُعتَدّ به إحصائيّاً (الشّكل 4) كما يبيّن الجّدول (9):

اختبار التّحوّف اللوجستيّ (الإمداديّ) الثّنائيّ Binary logistic regression test :

الهدف من إجراء هذا الاختبار كان تقييم تأثير كلٍّ من العمر والجّنس ومستويات HMGA2 البلازميّة على احتماليّة الإصابة بورمٍ كبير الحجم في المثانة. أظهرت نتائج هذا الاختبار أنّ النّموذج المُختَبَر ذو معنى (Chi² = 14.849, P-value = 0.002)، ووفقاً للنّتائج فقد كانت مستويات HMGA2 البلازميّة وحدها التي تؤدّي الدّور التّنبّؤيّ الإيجابيّ وبشكلٍ مستقلٍ يُعتدّ به إحصائيّاً، بينما لم ينطبق ذلك على الجّنس والعمر وفقاً لما يبيّن الجّدول (10) الآتي:

حساسيّة ونوعيّة مستويات HMGA2 البلازميّة في تفريق أورام المثانة البؤريّة عن الكبيرة:

دُرِسَت حساسيّة ونوعيّة مستويات بروتين HMGA2 البلازميّة ودورها في تقييم مجموعة مرضى سرطان المثانة ذوي الأورام الكبيرة وتفريقها عن مجموعة مرضى سرطان المثانة ذوي الأورام البؤريّة باستخدام اختبار منحني خصائص تشغيل المُستقبِل receiver operating characteristic curve (ROC Curve)، وحُدّدَت قيمة 13.46 ng/ml كقيمةٍ حديّةٍ كانت عندها الحساسيّة والنّوعيّة أعلى ما يمكن (60٪ و 81.5٪ على التّوالي) (الشّكل 5)، وكذلك حُسبَت المساحة تحت المنحني (الجّدول 11).

المناقشة

تميّز سرطان المثانة بارتفاع معدّلات النّكس والوفاة وأعراضه الصّامتة، حيث تقتصر الأعراض على بيلةٍ دمويّةٍ غير مؤلمةٍ أو أعراضٍ عامّةٍ أخرى في السّبيل البوليّ. عُدّ سرطان المثانة سرطاناً مهنيّاً يتمّ التّعرّض لمسبّباته بشكلٍ دائمٍ وعلى نطاقٍ واسعٍ وعلى رأسها التّدخين (3)(4)(6)، ويؤدّي التّشخيص المتأخّر لسرطان المثانة إلى تطوّر مرحلة السّرطان وصولاً للحاجة لاستئصال المثانة، ممّا يؤثّر بشكلٍ كبيرٍ على حياة المريض اليوميّة، وتعتبر إجراءات تشخيص ومتابعة سرطان المثانة مؤلمةً وغازيةً وتشكّل عبئاً مادّياً على كاهل المرضى، حيث لم يُوافَق بعد على اعتماد واصمٍ غير غازٍ وسهل التّطبيق وقادرٍ على تحرّي الإصابة بسرطان المثانة والمشاركة في منهج تدبير المرض. برز دور بروتين HMGA2 كواصمٍ تشخيصيٍّ وإنذاريٍّ محتملٍ للسّرطان في السّنوات الأخيرة بعد أن ارتبطت مستويات التّعبير العالية عنه بعدوانيّة الورم ومقاومته للعلاج، فقد عُدّ بروتين HMGA2 بروتيناً ورميّاً جنينيّاً oncofetal protein ترتفع تراكيزه خلال المرحلة الجّنينيّة لتنخفض أو تختفي في النُسُج البالغة (8)، وقد أفضى البحث المستمر الذي تناول هذا البروتين إلى الكثير من النّتائج التي أشارت إلى ضلوعه في مراحل التّسرطن المختلفة، حيث أُثبِت تورّطه في العديد من العمليّات البيولوجيّة الهامّة في الخليّة كالدّورة الخلويّة والاستماتة وتولّد الأوعية الدّمويّة والتّحوّل الظّهاريّ الميزنشيميّ وتعزيز الصّفات الجّذعيّة في خلايا السّرطان وآليّات تصليح الحمض النّوويّ، لتكون محصّلة مشاركته في هذه العمليّات الخلويّة الحفاظَ على بُقيا خلايا السّرطان. ضمن هذا السّياق، أُجريَت دراستان نسيجيّتان استهدفتا تحرّي علاقة مستويات التّعبير عن بروتين HMGA2 بالخصائص النّسيجيّة والسّريريّة لسرطان المثانة ومقارنتها مع مستوياتها في النُسُج الطّبيعيّة المحيطة بالورم، الأولى قام بها يانغ وزملائه (الصّين، 2011) (22) وشملت 148 عينةً نسيجيّةً دُرِسَت مستويات بروتين HMGA2 فيها بالتّلوين المناعيّ النّسيجيّ IHC و 44 عينةٍ نسيجيّةٍ دُرِسَت مستويات HMGA2 mRNA فيها بطريقة qrtPCR، والثّانية قام بها دينغ وزملائه (الصّين، 2014) (23) شملت 49 عينةً نسيجيّةً دُرِسَت مستويات بروتين HMGA2 فيها بالتّلوين المناعيّ النّسيجيّ IHC. بناءً على ذلك، فقد توجّهت هذه الدّراسة لتحرّي مستويات بروتين HMGA2 في البلازما ومقارنتها مع حجم الورم ومرحلته الشّاملة وكذلك تحرّي ارتباط هذه المستويات بحجم الورم نظراً لأهميّة حجمه في التّوجيه لاختيار الإجراء الواجب اتّباعه لاستئصال الورم (تجريف المثانة عبر الإحليل أو الاستئصال الكامل للمثانة) باعتباره تحليلاً سهل الإجراء وغير مؤلمٍ وغير مزعجٍ للمريض ويزيد من مطاوعته لإجراءات التّشخيص المتّبعة، وخاصّةً بعد أن أُشير إلى وجود بروتين HMGA2 في بعض سوائل الجّسم كالمصل (25) وسائل كيسات البنكرياس (16)، ففي الدّراسة الحاليّة أُثبِت وجود بروتين HMGA2 في البلازما، وقد كانت مستوياته البلازميّة عند مجموعة مرضى سرطان المثانة أعلى منها عند الأسوياء، الأمر الذي توافق مع النّتائج النّسيجية لدراستيّ يانغ وزملائه (الصّين، 2011) ودينغ وزملائه (الصّين، 2014) اللتين أكّدتا ارتفاع مستويات التّعبير عن بروتين HMGA2 في نسيج سرطان المثانة مقارنةً مع النّسج السّليمة المجاورة، ويمكن أن يُفَسَّر ذلك بفقدان آليّات التّخلّق المتوالي epigenetics المسؤولة عن تنظيم التّعبير عن بروتين HMGA2 بسبب الطّفرات أو الحذف الذي تتعرّض له المنطقة 3′ UTR من HMGA2 mRNA عند الإصابة بالسّرطان، والتي تتميّز باحتوائها على عناصر الاستجابة لـ miRNA التي تسمّى miRNA response elements (MREs)، ويعدّ تنظيم التّعبير المتواسط بـ miRNA الآليّة الأساسيّة الضّابطة لمستويات التّعبير عن بروتين HMGA2، ففقدانها خلال السّرطان يؤدّي إلى ارتفاعٍ ملحوظٍ في مستويات بروتين HMGA2 (7)(26). وجدت هذه الدّراسة ارتفاع مستويات بروتين HMGA2 لدى مرضى سرطان المثانة ذوي الأورام الكبيرة مقارنةً بمرضى سرطان المثانة ذوي الأورام البؤريّة إضافةً لارتباط هذه المستويات بحجم الورم، الأمر الذي قد يُفسَّر بتعرّض خلايا الورم الكبير (يوصَّف بكونه كتلةً ممتدّةً على جدار المثانة) إلى تنخّرٍ ناتجٍ عن نقص الأكسجة في مركز الورم بشكلٍ أكبر من التنخّر الحاصل في خلايا الأورام البؤريّة الأصغر حجماً. إضافةً لذلك، فقد وجدت هذه الدّراسة أيضاً أنّ مستويات بروتين HMGA2 كانت أعلى لدى مرضى سرطان المثانة ذوي المرحلة (III / II) (تتضمّن هاتان المرحلتان غزواً عضليّاً ناتجاً عن زيادة حجم الورم أو انتشاراً إلى العقد اللمفاويّة أو وجود نقائلٍ)، عند مقارنتها مع مستوياته لدى مرضى سرطان المثانة ذوي المرحلة (I / 0) (لا تتضمّن هاتان المرحلتان غزواً عضليّاً أو انتشاراً إلى العقد اللمفاويّة أو وجود نقائلٍ) وذلك بعد تصنيف المرضى وفقاً لمرحلة الورم الشّاملة التي تتضمّن في تقييمها حجم الورم (24)، ويمكن تفسير ذلك بكون HMGA2 في سرطان المثانة ذي المرحلة (I / 0) يؤدّي دوراً محرّضاً لتشكّل الورم بتنشيطه E2F1 و AP-1 وزيادته التّعبير عن cyclin A2 خلال دورة الخليّة، فضلاً عن منعه التّعبير عن بروتين p53 وتحريض تدرّكه (8)(11)، ففي هذه المرحلة لا يكون الورم مُكتسِباً لخواصٍّ تمكّنه من غزو جدار المثانة العضليّ وتشكيل النّقائل وهو ما ينطبق على سرطان المثانة ذي المرحلة (I / 0). مع نموّ الورم وزيادة حجمه، يحفّز بروتين HMGA2 عمليّة تولّد الأوعية الدّمويّة بزيادته التّعبير عن العديد من عوامل النّموّ وبشكلٍ خاصٍّ VEGF-A و VEGF-C و FGF-2 و TGF-b و IGF2BP2، حيث لا تُعتَبَر هذه العمليّة مجرّد نتيجةٍ لنموّ الورم؛ بل هي سمةٌ أساسيّةٌ لتطوّره نظراً لتوفيرها طريقاً للغزو بالتّزامن مع بدء التّحوّل الظّهاريّ الميزنشيميّ للخلايا السّرطانيّة، الأمر الذي يكسبها صفاتٍ تمنحها القدرة على الحركة وتشكيل النّقائل (27)، وقد أشارت العديد من الدّراسات إلى تورّط بروتين HMGA2 في هذه العمليّة بزيادته التّعبيرَ عن الواصمات الميزنشيميّة وخاصّةً vimentin و Snail1 و Twist وإنقاصه التّعبيرَ عن واصمات الخلايا الظّهاريّة كـ E-cadherin و Occludin (28)، فضلاً عن دوره المحرّض لتدرّك المطرس خارج الخلويّ النّاتج عن زيادته التّعبيرَ عن MMP2 و MMP9 (29)، الأمر الذي يسهّل انفصال الخلايا السّرطانيّة عن النّسيج المتواجدة ضمنه وهجرتها وغزوها لجدار المثانة العضليّ خلال مرحلتيّ (III / II)، والزّيادة الكبيرة في مستويات بروتين HMGA2 في هاتين المرحلتين قد تعود لتنشيط بروتين HMGA2 العديد من سبل الإشعار المشاركة في عمليّة التّحوّل الظّهاريّ الميزنشيميّ وبشكلٍّ خاصٍّ سبيل إشارة TGF-b، الذي يؤدّي بدوره لزيادة التّعبير عن بروتين HMGA2 ضمن حلقة تلقيمٍ راجعٍ إيجابيٍّ (30). كنتيجةٍ لذلك، يعود ارتفاع مستويات HMGA2 البلازميّة في أورام المثانة الكبيرة إلى زيادة مصدر تحرّر هذا البروتين (خلايا السّرطان المتنخّرة) وكذلك تنشيط سبل إشعارٍ تؤدّي إلى زيادة مستويات التّعبير عن بروتين HMGA2 على المستوى الجّزيئيّ. لم تبيّن الدّراسة الحاليّة وجود ارتباطٍ بين التّركيز البلازميّ لبروتين HMGA2 وكلٍّ من العمر والجّنس وعادات التّدخين، وهو ما توافق مع دراستيّ يانغ وزملائه (الصّين، 2011) ودينغ وزملائه (الصّين، 2014)، ويمكن تفسير ذلك بكون تراكيز البروتين مرتبطةٌ بحالة الورم وخواصّه النّسيجيّة والجّزيئيّة بمعزلٍ عن العمر والعوامل الفيزيولوجيّة المحدّدة للجّنس وحالة التّدخين، فالعمر والجّنس والتّدخين قد تكون عواملاً محفّزةً لبداية عمليّة التّسرطن دون أن يكون لها دورٌ في ترقّي المرض وتغيير مستويات التّعبير عن بروتين HMGA2. توصّلت هذه الدّراسة إلى إمكانيّة إدخال معايرة المستويات البلازميّة لبروتين HMGA2 ضمن مقاربة تشخيص سرطان المثانة للتّفريق بين أورام المثانة البؤريّة وأورام المثانة الكبيرة، حيث يعدّ حجم الورم من العوامل الهامّة في التي توجّه لسير المرض وللإجراء العلاجيّ الواجب اتّباعه، وبناءً على ذلك لا بدّ من التّوصية بإجراء دراساتٍ مشابهةٍ لدراستنا بحيث تتضمّن أعداداً أكبر من المشاركين لتحرّي القيمة التّشخيصيّة والإنذاريّة لتركيز بروتين HMGA2 في البلازما لكونه اختباراً غير باضعٍ وغير مزعجٍ للمريض وقد يزيد من مطاوعته للالتزام بإجراءات التّشخيص والمتابعة لسرطان المثانة. كان لهذه الدّراسة بعض المحدوديّات التي تمثّلت بصغر حجم العيّنة وكون الأسوياء المشاركين في هذه الدّراسة هم أسوياءٌ ظاهريّاً.

1. Nabavizadeh B, Amend GM, Breyer BN. Workers Died of Dyes: The Discovery of Occupational Bladder Cancers. Urology. 2021 Aug;154:4–7.
2. Ferlay J, Ervik M, Lam F, Laversanne M, Colombet M, Mery L, Piñeros M, Znaor A, Soerjomataram I, Bary F (2024).

Global Cancer Observatory: Cancer Today. Lyon, France: International Agency for Research on cancer. Available from: https://gco.iarc.who.int/today, accessed [3/3/2024].

3. Wong VK, Ganeshan D, Jensen CT, Devine CE. Imaging and Management of Bladder Cancer. Cancers. 2021 Mar 19;13(6):1396.
4. Saginala K, Barsouk A, Aluru JS, Rawla P, Padala SA, Barsouk A. Epidemiology of Bladder Cancer. Medical Sciences. 2020 Mar 13;8(1):15.
5. Mushtaq J, Thurairaja R, Nair R. Bladder cancer. Surgery (Oxford). 2019 Sep;37(9):529–37.
6. Degeorge KC, Holt HR, Hodges SC. Bladder Cancer: Diagnosis and Treatment. Bladder Cancer. 2017;96(8).
7. De Martino M, Fusco A, Esposito F. HMGA and Cancer: A Review on Patent Literatures. PRA. 2019 Nov 21;14(3):258–67.
8. Zhang S, Mo Q, Wang X. Oncological role of HMGA2 (Review). Int J Oncol [Internet]. 2019 Aug 13 [cited 2023 May 1]; Available from:http://www.spandidos-publications.com/10.3892/ijo.2019.4856
9. Parisi S, Piscitelli S, Passaro F, Russo T. HMGA Proteins in Stemness and Differentiation of Embryonic and Adult Stem Cells. IJMS. 2020 Jan 6;21(1):362.
10. Thi-Hai Pham Y, Utuama O, Thomas CE, Park JA, La Vecchia C, Risch HA, et al. High mobility group A protein-2 as a tumor cancer diagnostic and prognostic marker: a systematic review and meta-analysis. European Journal of Cancer Prevention. 2020 Nov;29(6):565–81.
11. Mansoori B, Mohammadi A, Ditzel HJ, Duijf PHG, Khaze V, Gjerstorff MF, et al. HMGA2 as a Critical Regulator in Cancer Development. Genes. 2021 Feb 13;12(2):269.
12. Vignali R, Marracci S. HMGA Genes and Proteins in Development and Evolution. IJMS. 2020 Jan 19;21(2):654.
13. Sgarra R, Pegoraro S, D’Angelo D, Ros G, Zanin R, Sgubin M, et al. High Mobility Group A (HMGA): Chromatin Nodes Controlled by a Knotty miRNA Network. IJMS. 2020 Jan 22;21(3):717.
14. Mansoori B, Terp MG, Mohammadi A, Pedersen CB, Ditzel HJ, Baradaran B, et al. HMGA2 Supports Cancer Hallmarks in Triple-Negative Breast Cancer. Cancers. 2021 Oct 16;13(20):5197.
15. Mansoori B, Duijf PHG, Mohammadi A, Najafi S, Roshani E, Shanehbandi D, et al. Overexpression of HMGA2 in breast cancer promotes cell proliferation, migration, invasion and stemness. Expert Opinion on Therapeutic Targets. 2020 Mar 3;24(3):255–65.
16. DiMaio CJ, Weis-Garcia F, Bagiella E, Tang LH, Allen PJ. Pancreatic cyst fluid concentration of high-mobility group A2 protein acts as a differential biomarker of dysplasia in intraductal papillary mucinous neoplasm. Gastrointestinal Endoscopy. 2016 Jun;83(6):1205–9.
17. Hengjuan Lv HL, Guibo Liu GL, Kun Li KL, Mingqiu Li ML, Dawei Zhang DZ. Angiogenin regulates epithelial-mesenchymal transition of hepatocellular carcinoma through upregulation of HMGA2. Pharmazie. 2019 May;(5):301–4.
18. Khajouee S, Baghbani E, Mohammadi A, Mansoori B, Shanehbandi D, Hajiasgharzadeh K, et al. Downregulation of HMGA2 by Small Interfering RNA Affects the Survival, Migration, and Apoptosis of Prostate Cancer Cell Line. Adv Pharm Bull. 2021 Apr 3;1.
19. Mulholland EJ, Green WP, Buckley NE, McCarthy HO. Exploring the Potential of MicroRNA Let-7c as a Therapeutic for Prostate Cancer. Molecular Therapy – Nucleic Acids. 2019 Dec;18:927–37.
20. Mahajan A, Liu Z, Gellert L, Zou X, Yang G, Lee P, et al. HMGA2: A biomarker significantly overexpressed in high-grade ovarian serous carcinoma. Modern Pathology. 2010 May;23(5):673–81.
21. Wu J, Liu Z, Shao C, Gong Y, Hernando E, Lee P, et al. HMGA2 Overexpression-Induced Ovarian Surface Epithelial Transformation Is Mediated Through Regulation of EMT Genes. Cancer Research. 2011 Jan 15;71(2):349–59.
22. Yang GL, Zhang LH, Bo JJ, Hou KL, Cai X, Chen YY, et al. Overexpression of HMGA2 in bladder cancer and its association with clinicopathologic features and prognosis. European Journal of Surgical Oncology (EJSO). 2011 Mar;37(3):265–71.
23. Ding X, Wang Y, Ma X, Guo H, Yan X, Chi Q, et al. Expression of HMGA 2 in bladder cancer and its association with epithelial‐to‐mesenchymal transition. Cell Proliferation. 2014 Apr;47(2):146–51.
24. American Cancer Society. Bladder Cancer Stages, accessed [13/4/2024].Available from: https://www.cancer.org/cancer/types/bladder-cancer/detection-diagnosis-staging/staging.html
25. Huang FY, Wong DKH, Mak LY, Cheung TT, Seto WK, Yuen MF. Hepatitis B virus X protein promotes hepatocarcinogenesis via the activation of HMGA2/STC2 signaling to counteract oxidative stress-induced cell death. Carcinogenesis. 2022 Aug 30;43(7):671–81.
26. Ergun S, Oztuzcu S. Oncocers: ceRNA-mediated cross-talk by sponging miRNAs in oncogenic pathways. Tumor Biol. 2015 May;36(5):3129–36.
27. Sakata J, Hirosue A, Yoshida R, Kawahara K, Matsuoka Y, Yamamoto T, et al. HMGA2 Contributes to Distant Metastasis and Poor Prognosis by Promoting Angiogenesis in Oral Squamous Cell Carcinoma. IJMS. 2019 May 19;20(10):2473.
28. Shi Z, Li X, Wu D, Tang R, Chen R, Xue S, et al. Silencing of HMGA2 suppresses cellular proliferation, migration, invasion, and epithelial–mesenchymal transition in bladder cancer. Tumor Biol. 2016 Jun;37(6):7515–23.
29. Yan J, Dai P, Qin X, He Y, Zhang Y. HMGA2 promotes the migration and invasion of gallbladder cancer cells and HMGA2 knockdown inhibits angiogenesis via targeting VEGFA. Mol Med Rep. 2021 Dec 15;25(2):54.
30. Tan L, Wei X, Zheng L, Zeng J, Liu H, Yang S, et al. Amplified HMGA2 promotes cell growth by regulating Akt pathway in AML. J Cancer Res Clin Oncol. 2016 Feb;142(2):389–99.

يُقِرّ جميع الباحثين المشاركين في هذا البحث بعدم وجود تضاربٍ في المصالح فيما بينهم.

إسهامات الباحثين:

صمّم الدّكتور المعتصم بالله زيتون البحث وقامت فرح خازم بجمع البيانات والعيّنات وإجراء اختبار ELISA والتّحليل الإحصائيّ، وقام كلٌّ من الدّكتور زيتون وخازم بتفسير النّتائج وكتابة وصياغة مخطوطة البحث، وقام كلّ الباحثين المشاركين في كتابة المخطوطة بقراءة المخطوطة النّهائيّة والموافقة عليها.