الملخص

قادت التّنويعات بين الأفراد وبين الأعراق المحدّدة لخطورة كوفيد-19 إلى إجراء دراسات جينية واسعة النطاق لفهم التآثرات المعقّدة بين النمطين الجيني والظاهري. اقترح سابقاً أن التعددات الشكلية في كلٍّ من جيني الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE) والإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 (ACE2) ترتبط مع حالات ارتفاع التوتر الشرياني وفرط تخثر الدم التي قد تؤهب لشدة داء كوفيد-19. في دراسة الحالات والشواهد هذه، قمنا بتحري تواترات اثنين من التّعددات الشّكليّة مفردة النوكليوتيد (SNPS)؛ rs2106809 وrs1978124 في جين ACE2، والتّعدد الشّكلي غرز/حذف rs1799752 (I/D) في جين ACE، وذلك في مجموعة من شواهد أصحاء سوريين (48n= ) ومرضى يعانون ارتفاع التّوتّر الشّرياني و/أو الخثار (35n=). استخلص الحمض النووي من عينات الدم وضُخّمت منتجات تفاعل البلمرة المتسلسل (PCR) النّوعيّة الخاصّة بالتّعددات الشّكليّة المدروسة باستخدام زوجين من المشارع ، ورُحّلت كهربائيّاً على هلامة الأغاروز، وتلا ذلك سلسَلة عياريّة لاستعراف التّعددين rs2106809 وrs1978124. تم حساب تواترات الألائل الكبرى والصّغرى وكذلك الأنماط الجينية وتسجيلها. بلغت تواترات الأنماط الجينية الثلاثة في جمهرة دراستنا: 31.6% للأليل G rs2106809، و57.9% للأليل rs1978124 C، و 84.2% للنمطين الجينيين (DD + ID) rs1799752، وكانت مغايرة بالمقارنة مع معدلات الانتشار المنشورة لدى الأوروبيين والأفارقة والآسيويين. حققت تواترات الأنماط الجينية في ذراع الشّواهد الأصحاء توازن هاردي واينبرغ (HWE)، غير أنّها انحرفت عنها في جمهرة المرضى، مما يقترح وجود ارتباط بين تعدد الأشكال والحالات المرضيّة المدروسة. كان تواتر الأليل الأصغري/الثّانوي rs2106809 أعلى (45.5%) لدى المرضى الذكور مقارنة بالذكور الأصحاء (17.2%)، مما قد يشير إلى وجود علاقة محتملة بين الأليل G وارتفاع ضغط الدم/الخثار. علاوة على ذلك، تظهر النتائج التي توصلنا إليها وجود فارق كبير في تواترات الأليل G بين الإناث والذكور. كان تواتر الأليل  rs1799752 Dوالبالغ (75٪) أعلى بثلاثة أضعاف من تواتر الأليل I ( 25٪) لدى مرضى ارتفاع ضغط الدم والخثار الذكور، في حين كانت تواترات كلا الأليلين متساوية في المريضات الإناث. في الختام، تشير بياناتنا إلى وجود ارتباط محتمل بين ثلاثة تعددات شكليّة للجينات ACE2/ACE وحالتين مرضيتين يُعرف عنهما التّسبب في تفاقم معدلات المراضة والوفيات الناجمة عن كوفيد-19. يمكن أن تساهم هذه النتائج في فهم أفضل لتنويعات الأنماط الجينيّة-الظّاهريّة بين الأفراد لدى السوريين.

---

كلمات مفتاحية : ارتفاع الضغط، الخثار، ACE2، ACE، SNP، rs2106809، rs1978124، rs1799752

---

المراجع :

1. Luo Y, Luo L, Li W, et al. Evaluation of a Functional Single Nucleotide Polymorphism of the SARS-CoV-2 Receptor ACE2 That Is Potentially Involved in Long COVID. Front. Genet. 2022, 13:931562. doi: 10.3389/fgene.2022.931562.
2. Sharma S, Singh I, Haider S, et al. ACE2 Homo-dimerization, Human Genomic variants and Interaction of Host Proteins Explain High Population Specific Differences in Outcomes of COVID19. bioRxiv preprint 2020. doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.24.050534.
3. Devaux CA, and Camoin-Jau L. An update on angiotensin-converting enzyme 2 structure/functions, polymorphism, and duplicitous nature in the pathophysiology of coronavirus disease 2019: Implications for vascular and coagulation disease associated with severe acute respiratory syndrome coronavirus infection. Front. Microbiol. 2022, 13:1042200. doi: 10.3389/fmicb.2022.1042200.
4. Choudhary S, Sreenivasulu K, Mirta P, et al. Role of genetic variants and gene expression in the susceptibility and severity of COVID-19. Ann Lab Med 2021, 41:129-138. https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129.
5. Ragia G, and Manolopoulos VG. Assessing COVID-19 susceptibility through analysis of the genetic and epigenetic diversity of ACE2 mediated SARS-CoV-2 entry. 2020, Dec;21(18):1311-1329. doi: 10.2217/pgs-2020-0092.
6. Paniri A, Hosseini MM, Moballegh-Eslam M, and Akhavan-Niaki H. Comprehensive in silico identification of impacts of ACE2 SNPs on COVID-19 susceptibility in different populations. Gene Reports 2021, 100979. https://doi.org/10.1016/j.genrep.2020.100979.
7. Zi-yang Y, Nanshan X, Dongling L, et al. ACE2 gene polymorphisms are associated with elevated pulmonary artery pressure in congenital heart diseases. Gene 2023. https://doi.org/10.1016/j.gene.2023.147642.
8. Li P, Zhao W, Kaatz S, et al. “Factors Associated With Risk of Postdischarge Thrombosis in Patients with COVID-19”. JAMA Network Open 2021, 4.11: e2135397.
9. Kanugula, Ashok Kumar, Jasleen Kaur, Jaskaran Batra, Anvitha R Ankireddypalli, and Ravikanth Velagapudi. “Renin-Angiotensin System: Updated Understanding and Role in Physiological and Pathophysiological States.” Cureus 2023, June. https://doi.org/10.7759/cureus.40725.
10. Liu D, Chen Y, Zhang P, et al. Association between circulating levels of ACE2-Ang-(1–7)-MAS axis and ACE2 gene polymorphisms in hypertensive patients. Medicine 2016, 95:24(e3876).
11. Gemmati D, Bramanti B, Serino ML, et al. COVID-19 and Individual Genetic Susceptibility/Receptivity: Role of ACE1/ACE2 Genes, Immunity, Inflammation and Coagulation. Might the Double X-Chromosome in Females Be Protective against SARS-CoV-2 Compared to the Single X-Chromosome in Males? Int. J. Mol. Sci. 2020, 21(10), 3474; https://doi.org/ 10.3390/ijms21103474.
12. Carluccio, M, M Soccio, and R De Caterina. “Aspects of Gene Polymorphisms in Cardiovascular Disease: The Renin-Angiotensin System (RAS).” Eur J Clin Invest 2001, 31(6):476-88. doi: 10.1046/j.1365-2362.2001.00839.
13. Shibata S, Kobayashi K, Tanaka M, et al. COVID-19 pandemic and hypertension: an updated report from the Japanese Society of Hypertension project team on COVID-19. Hypertension Research 2023, 46:589–600. https://doi.org/10.1038/s41440-022-01134-5.
14. Bosso M, Alphonse Thanaraj T, Abu-Farha M. et al. The Two Faces of ACE2: The Role of ACE2 Receptor and Its Polymorphisms in Hypertension and COVID-19. Molecular Therapy: Methods & Clinical Development 2020, Vol. 18 September. https://doi.org/10.1016/j.omtm.2020.06.017.
15. Zhang S, Liu Y, Wang X, et al. SARS-CoV-2 binds platelet ACE2 to enhance thrombosis in COVID-19. Zhang et al. Journal of Hematology & Oncology 2020, 13:120 https://doi.org/10.1186/ s13045-020-00954-7.
16. Fabiao J, Sassi B, Pedrollo EF, et al. Why do men have worse COVID-19-related outcomes? A systematic review and meta-analysis with sex adjusted for age. Braz J Med Biol Res 2022, 55: e11711, https://doi.org/10.1590/1414-431X2021e11711.
17. Asselta R, Paraboschi EM, Mantovani A, Duga S. ACE2 and TMPRSS2 variants and expression as candidates to sex and country differences in COVID-19 severity in Italy. Aging 2020, 12:10087-98.
18. Suleiman AA, Rafaa TA, Alrawi AM, and Dawood MF. The impact of ACE2 genetic polymorphisms (rs2106809 and rs2074192) on gender susceptibility to COVID-19 infection and recovery: A systematic review. Baghdad Journal of Biochemistry and Applied Biological Sciences 2021, 2(03):167-180. doi: bjbabs.v2i03.53.
19. Li Y, Jerkic M, Slutsky AS, and Zhang H. Molecular mechanisms of sex bias differences in COVID-19 mortality. Critical Care 2020, 24:405. https://doi.org/10.1186/s13054-020-03118-8.
20. Gagliardi MC, Tieri P, Ortona E, and Ruggieri A. ACE2 expression and sex disparity in COVID-19. Cell Death Discovery 2020, 6:37. https://doi.org/10.1038/s41420-020-0276-1.
21. Tukiainen T, Villani AC, Yen A, et al. Landscape of X chromosome inactivation across human tissues. Nature 2017, 550: 244–248. https://doi.org/10.1038/nature24265.
22. Foresta C, Rocca MS, Di Nisio A. Gender susceptibility to COVID‑19: a review of the putative role of sex hormones and X chromosome. Journal of Endocrinological Investigation 2021, 44:951–956. https://doi.org/10.1007/s40618-020-01383-6.
23. Alshahawey M et al. Sex-mediated effects of ACE2 and TMPRSS2 on the incidence and severity of COVID-19; the need for genetic implementation. Current Research in Translational Medicine 2020, 68:149–150. Doi : 10.1016/j.retram.2020.08.002.
24. Faridzadeh A, Mahmoudi M, Ghaffarpour S, et al. The role of ACE1 I/D and ACE2 polymorphism in the outcome of Iranian COVID-19 patients: A case-control study. Front. Genet. 2022, 13:955965. doi: 10.3389/fgene.2022.955965.
25. Miziołek B, Kruszniewska-Rajs C, Gola J, et al. Correlation between angiotensin-converting-enzyme 2 gene polymorphisms and systemic sclerosis. Clinical and Experimental Rheumatology 2023, 41: 1652- 1658.
26. Pan Y, Wang T, Li Y, et al. Association of ACE2 polymorphisms with susceptibility to essential hypertension and dyslipidemia in Xinjiang, China. Lipids in Health and Disease 2018, 17:241. https://doi.org/10.1186/s12944-018-0890-6.
27. Mingyu L, Yi J, and Tang W. “Association between Angiotensin Converting Enzyme Gene Polymorphism and Essential Hypertension: A Systematic Review and Meta-Analysis.” JRAAS – Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System 2021, 22 (1). https://doi.org/10.1177/
28. Deng H, Yan X, and Yuan L. Human genetic basis of coronavirus disease 2019.
    Signal Transduction and Targeted Therapy 2021, 6:344 ; https://doi.org/10.1038/s41392-021-00736-8.
29. Gomeza J, Albaicetab GH, Garcia-Clementec M, et al. Angiotensin-converting enzymes (ACE, ACE2) gene variants and COVID-19 outcome. Gene 2020, 762:145102. https://doi.org/10.1016/j.gene.2020.145102.
30. Kenyon C, and Rosanas A. “Could Malaria Explain the Global Distribution of the Angiotensin Converting Enzyme I/D Polymorphism? A Systematic Review and Ecological Study.” F1000Research 2020, 9 (October): 1205. https://doi.org/10.12688/-f1000research.26719.1.
31. Royo JL. Hardy weinberg equilibrium disturbances in case-control studies lead to non-conclusive results. Cell J. 2021, 22(4): 575-574. doi:10.22074/cellj.2021.7195.
32. Reckelhoff JF, Gender Differences in the Regulation of Blood Pressure. Hypertension. 2001, 37:1199-1208.
33. Choudhary S, Sreenivasulu K, Mirta P, et al. Role of genetic variants and gene expression in the susceptibility and severity of COVID-19. Ann Lab Med 2021, 41:129-138.
34. Hamet P, Pausova Z, Attaoua R, et al. SARS–CoV-2 Receptor ACE2 Gene Is Associated with Hypertension and Severity of COVID 19: Interaction with Sex, Obesity, and Smoking. American Journal of Hypertension 2021, 34(4). doi:10.1093/ajh/hpaa223.
35. Molina MS, Rocamora ER, Bendicho A, et al. Polymorphisms in ACE, ACE2, AGTR1 genes and severity of COVID-19 disease. PLOS ONE 2022, February 4. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0263140.
36. Çelik SK, Genç GC, Pişkin N, et al. Polymorphisms of ACE (I/D) and ACE2 receptor gene (Rs2106809, Rs2285666) are not related to the clinical course of COVID‐19: A case study. J Med Virol. 2021, 93:5947–5952. DOI: 10.1002/jmv.27160.
37. Pouladi N, and Abdolahi S. Investigating the ACE2 polymorphisms in COVID-19 susceptibility: An in silico analysis. Mol Genet Genomic Med. 2021, 9:e1672. https://doi.org/10.1002/mgg3.1672.
38. Sheikhian F,Mofrad SS,Tarashi S,et al.The impact of ACE2 polymorphisms (rs1978124, rs2285666, and rs2074192) and ACE1 rs1799752 in the mortality rate of COVID‑19 in different SARS‑CoV‑2 variants. Human Genomics 2023, 17:54. https://doi.org/10.1186/s40246-023-00501-8.
39. Woods, David R., Steve E. Humphries, and Hugh E. Montgomery. “The ACE I/D Polymorphism and Human Physical Performance.” Trends in Endocrinology and Metabolism: TEM 11 2000, (10): 416–20. https://doi.org/10.1016/S1043-2760(00)00310-6.
40. Zambrano AK, Cadena-Ullauri S, Guevara-Ramírez P, et al. Genetic diet interactions of ACE: the increased hypertension predisposition in the Latin American population. Front. Nutr. 2023, 10:1241017. doi: 10.3389/fnut.2023.1241017.
41. Pachocka L, Włodarczyk M, Kłosiewicz-Latoszek L, Stolarska I. The association between the insertion/deletion polymorphism of the angiotensin converting enzyme gene and hypertension, as well as environmental, biochemical and anthropometric factors. Rocz Panstw Zakl Hig. 2020, 71:207–14. doi: 10.32394/rpzh.2020.0119.
42. Saengsiwaritt W, Jittikoon J, Chaikledkaew U and Udomsinprasert W. Genetic polymorphisms of ACE1, ACE2, and TMPRSS2 associated with COVID-19 severity: A systematic review with meta-analysis. Rev Med Virol. 2022, Jul;32(4):e2323. doi: 10.1002/rmv.2323.
43. Yamamato N, Ariumi Y, Nishida N, et al. SARS-CoV-2 infections and COVID-19 mortalities strongly correlate with ACE1 I/D genotype. Gene 2020, 144944. https://doi.org/10.1016/gene.2020.144944.