يُعد داء ستيل الكهلي مرضًا جهازيًا، وتمثل كل من الحمى اليومية والطفح الجلدي السلموني أكثر أعراضه وعلاماته نوعية و يستفاد منها في تشخيصه مع غياب استقصاءات أخرى مشخصة للمرض أكثر موثوقية. يتم تشخيص داء ستيل عند البالغين بعد استبعاد الأمراض الإنتانية والخبيثة وتشمل العلاجات المتوفرة حاليا مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، والأدوية المضادة للروماتيزم المعدلة للمرض وغيرها، كما قد يستخدم التوسيليزوماب ilizumabToc، وهو مثبط للإنترلوكين6 ، في تدبيرالحالات غير المستجيبة والمعندة للعلاج إلا أنه لا يزال غير معتمد من قِبل إدارة الأغذية والأدوية (FDA). ركزت سلسلة الحالات هذه على فعالية التوسيليزوماب في علاج داء ستيل الكهلي. أبلغنا عن ثلاث حالات تم تشخيصها بداء ستيل الكهلي في سوريا وبدأنا في استخدام الخط الأول العلاجي، لكننا جربنا التوسيليزوماب في جميع الحالات بسبب فشل علاج الخط الأول وعلى مدار الأشهر الثلاثة التالية تم تحقيق استجابة سريرية ممتازة وعادت التحاليل المخبرية إلى وضعها الطبيعي دون حدوث تأثيرات جانبية خطيرة. كما تمت مقارنة نتائجنا مع نتائج الدراسات العالمية في هذا السياق.
Adult-onset Still’s Disease (AOSD), Non-Steroidal Anti Inflammatory Drugs (NSAIDs)
Disease Modifying Anti Rheumatic Drugs(DMARDs), Tocilizumab (TCZ)
كلمات مفتاحية : الحمى اليومية، المستحضرات الدوائية، التوسيليزوماب، داء ستيل الكهلي.المقدمة
يعد داء ستيل لدى البالغين Adult onset Still’s Disease (AOSD) مرضا” مناعيا” ذاتيا” غير عائلي (1), وعلى الرغم من أن الفيزيولوجيا المرضية للداء لا تزال غير واضحة، قد تلعب العوامل الإنتانية والوراثية دورًا في ذلك (2). يمكن أن يتظاهر المرض بمظاهر سريرية مختلفة مثل التعب والتهاب البلعوم، الحمى، الطفح الجلدي السلموني، الألم العضلي، الألم المفصلي، والتهاب المفاصل (1)، والتي تتشابه مع أعراض العديد من أمراض النسيج الضام، الأمراض الإنتانية والأورام الخبيثة (3). يشمل العلاج الدوائي استخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية Non-Steroidal Anti Inflammatory Drugs (NSAIDs)، الستيروئيدات السكرية، بالإضافة إلى الأدوية المضادة للروماتيزم المعدلة لسير المرض Disease Modifying Anti Rheumatic Drugs (DMARDs) في حالة عدم الاستجابة على الستيروئيدات، والأدوية البيولوجية الهدفية في الحالات غير المستجيبة والمعندة على العلاج بالأدوية المضادة للروماتيزم المعدلة لسير المرض (4,5) . وقد كان التوسيليزوماب، وهو مثبط لمستقبلات الإنترلوكين 6 (IL6)، فعالاً وساعد استخدامه في تخفيض جرعة الستيروئيدات السكرية.(6,7)
المواد والطرائق
تم الإبلاغ عن ثلاثة حالات مشخص لديهم داء ستيل الكهلي (AOSD)المشخص بناء على معاييرياماغوتشي والمتضمنة ثلاثة من المعايير الرئيسة الكبرى (التهاب المفاصل> أسبوعين ، الحمى> 39 درجة مئوية لمدة> 7 أيام ، الطفح الجلدي المميز) واثنان من المعايير الصغرى (ارتفاع إنزيمات الكبد وسلبية العامل الرثوي و ANA). حيث يتطلب تشخيص AOSD وجود واحد من خمسة معايير كبرى، مع اثنين على الأقل من المعايير الصغرى (8) والتي نكست بعد العلاج البدئي بالستيروئيدات السكرية والأدوية المعدلة لسير المرض DMARDs لكن تم تطبيق العلاج بالتوسيليزومابTocilizumab (TCZ) لهذه الحالات المعندة على العلاج. عرفت الحالات المعندة على العلاج بأنها الحالات غيرالمستجبية للجرعات العالية من الستيروئيدات السكرية (أكثر من 2 ملغ / كغ)، أوالحالات المعتمدة على الستيروئيدات، أوالحالات غير المستجبية لمثبطات المناعة أوحدث لديهم عدم تحمل دوائي، بالإضافة إلى الحالات ذات البداية الحادة المترافقة باضطراب وظيفة الكبد أو حالات المرضى الذين حدثت لديهم متلازمة تفعيل البالعات. تعد متلازمة تفعيل البالعات من المضاعفات المهددة للحياة لعدة أمراض روماتيزمية مزمنة. وتحدث بشكل شائع مع التهاب المفاصل الشبابي الجهازي مجهول السبب(داء ستيل). وُصفت متلازمة تفعيل البالعات عند المصابين بالذئبة الحمامية الجهازية وداء كاواساكي. معدل حدوث المتلازمة غير معروف إذ توجد مجموعة واسعة من المظاهر السريرية والمخبرية، وقد تبقى الهجمات المرضية دون تشخيص. معايير الاستبعاد تشمل الحالات غير المشخصة بداء ستيل والتي لم تعالج بالتوسيليزوماب.
تصميم الدراسة: دراسة استباقية وحيدة المركز (المستشفى الطبي الحديث، دمشق ، سورية)، وهي دراسة لسلسلة حالات وقد توافقت الإجراءات المطبقة على المشاركين مع المعايير الأخلاقية العلمية للبحوث ومع إعلان هلسنكي عام1964 ولقد حصلنا على موافقة موقعة للنشر من جميع المرضى.
عرض الحالات
الحالة الأولى:
كهل متزوج يبلغ من العمر 44 سنة غير مدخن ليس لديه أية أمراض شخصية أو عائلية. تم قبوله في المستشفى الطبي الحديث في دمشق، سورية في كانون الأول من عام2021 بشكوى تعب عام، حمى يومية بذروتين صباحية ومسائية مستجيبة لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، وآلام مفصلية مع تورم بالركبتين والكاحلين منذ سبعةعشر يومًا، وقد كان استعراض باقي الأجهزة ضمن الطبيعي. أظهر الفحص السريري شحوب الملتحمة الجفنية وارتفاع درجة الحرارة 39.5 درجة مئوية، إيلام بجس المعصمين والمفاصل السنعية السلامية والمفاصل بين السلامية الدانية والمرفقين والركبتين والكاحلين والقدمين، بالإضافة إلى تورم بالركبتين والكاحلين. أظهر فحص الجلد طفحا جلدياً حمامياً بلون السلمون على الأطراف، بينما كان باقي الفحص السريري ضمن الطبيعي. التحاليل المخبرية عند القبول: كريات الدم البيض 16.2 ألف كرية / ميكرو لتر (المجال الطبيعي:4-11 ألفاً) مع 88.5٪ من العدلات (المجال 50-70 ٪) و 10٪ من الكريات اللمفاوية (المجال الطبيعي :25-40٪). كان الهيموغلوبين 8.1 غ / دل (الطبيعي:14-18)، عدد الصفيحات الدموية 500000 /مل(الطبيعي: 1500000-400000)، البروكالسيتونين <5 نانوغرام / مل، مستوى الحديد في الدم 36مكغ / دل (الطبيعي: 65-176)، السعة الرابطة الإجمالية للحديد 178مكغ / دل (الطبيعي: 261-462)، فيريتين المصل 1800 نانوغرام / مل (الطبيعي12-300:)، الألبومين 3.8غ/ دل (الطبيعي: 3.5-5.5)، ناقلة أمين الألانين (ALT) 261 وحدة دولية/لتر(U / L( (الطبيعي: 7-55)، ناقلة أمين الأسبارتات (AST) 169 وحدة دولية/لتر(U / L) (الطبيعي: 8-48)، نازعة هيدروجين اللاكتات (LDH) 680وحدة / لتر (الطبيعي 14-280 عند البالغين) ، سرعة التثفل (ESR) 130 مم / ساعة (الطبيعي: 0-20) والبروتين الارتكاسي C (CRP) 245 ملغ /ل (الطبيعي: <6) بينما كان تحليل البول طبيعيا، كما أن نتائج زرع الدم و زرع البول سلبية. شملت التحاليل المناعية كلاً من العامل الروماتوئيدي، أضداد الببتيد الحلقي المضاف إليه السيترولين، anti-La، Anti-Ro، أضداد العدلات ضمن السيتوبلاسما P-ANCA، و C-ANCA وقد كانت جميعها سلبية. كان تحليل أضداد النوى (ANA) إيجابيًا بشكل ضعيف عند التمديد 1/80. كانت المتممات c3-c4 ضمن الحدود الطبيعية. وكانت الاختبارات المصلية لالتهاب الكبد B والتهاب الكبد C وفيروس نقص المناعة المكتسب البشري غير ارتكاسية، وقد تم إجراء صورة أشعة سينية للصدر وتصوير للبطن بالأمواج فوق الصوتية وطبقي محوري متعدد الشرائح للصدر والبطن والحوض وكانت جميعها ضمن الطبيعي. بناءً على التظاهرات السريرية والاختبارات المصلية، تم وضع تشخيص داء ستيل الكهلي، حيث استوفى المريض حسب معايير ياماغوشي ثلاثة من المعايير الرئيسة الكبرى (التهاب المفاصل> أسبوعين و الحمى> 39 درجة مئوية لمدة> 7 أيام، و الطفح الجلدي المميز) واثنان من المعايير الصغرى (ارتفاع إنزيمات الكبد وسلبية العامل الرثوي و ANA), إذ يتطلب تشخيص AOSD وجود واحد من خمسة معايير كبرى، مع اثنين على الأقل من المعايير الصغرى (8). تم البدء بالعلاج بالنابروكسين 500ملغ مرتين يومياً و 75 ملغ ) 1ملغ/ كغ) بريدنيزون فمويا”وأظهر المريض تحسنا” سريريا” ومخبريا” ملحوظا” بعد 10 أيام من العلاج. عند الخروج من المستشفى، استمر على ذات جرعة البريدنيزون الموصوفة مع تخفيض تدريجي لها بمعدل5 ملغ / أسبوع. بعد 8 أسابيع لدى وصول جرعة البريدنيزون المستخدمة إلى 40 ملغ / يوم عادت الحمى (38.7)، التعب، آلآلام المفصلية، والاختبارات المخبرية: ESR 90 مم / ساعة، CRP 62 ملغ / دل، وفيريتين المصل 1250 نانوغرام / مل، وعليه رفعت جرعة البريدنيزون إلى 75 ملغ / يوم وأضيف الميثوتريكسات بجرعة 10 ملغ / أسبوع الى الخطة العلاجية وبعد 4 أسابيع لم تحدث استجابة سريرية كافية لذلك رفعت جرعة الميثوتريكسات إلى 25 ملغ / أسبوع. بعد أسبوعين لم تحدث استجابة سريرية واستمر ارتفاع المشعرات الالتهابية ولذلك تم اعطاء المريض التوسيليزوماب تحت الجلد بجرعة 8 ملغ/ كغ كل شهر والميثوتريكسات 15 ملغ أسبوعياً وخلال الأشهر الثلاثة التالية، تم تحقيق استجابة سريرية ممتازة حيث اختفت الحمى وزالت الآلام المفصلية، وأصبحت مشعرات الالتهاب ضمن الحدود الطبيعية حيث تابع المريض العلاج بالتوسيليزوماب والميثوتريكسات (10 ملغ / أسبوع) وأوقف العلاج بالتوسيليزوماب Tocilizumab بعد 9 أشهر من العلاج لوصول المريض لحالة الهدأة وتابع العلاج بالميثوتريكسات (15 ملغ / أسبوع) دون ملاحظة أية آثار ضارة أو اختلاطات خطيرة خلال فترة العلاج.
الحالة الثانية:
راجعت آنسة غير مدخنة تبلغ من العمر 38 عاما” العيادات الخارجية في المستشفى الطبي الحديث في دمشق، سورية، في شهر شباط عام 2021 ميلادية، بشكوى ألم بلعوم و وآلام عضلية وآلام مفصلية معممة وحمى يومية (39-40) درجة مئوية مع ذروتين صباحية ومسائية، ترافقت الشكوى مع طفح جلدي بلون السلمون على الجذع والطرفين السفليين منذ شهر من المراجعة. أظهر الفحص السريري شحوبا” في الملتحمة، إيلاما” في الورك الأيسر مع تحدد حركي، وتورما” في مفاصل الرسغين والركبة اليسرى دون تحدد حركي، بينما كان باقي الفحص السريري طبيعي. أظهرالتاريخ المرضي للمريضة معاناتها من ارتفاع توتر شرياني منذ عامين معالج ومضبوط بالبروبرانولول 50 ملغ يومياً، كما تبين معاناتها من اضطراب ثنائي القطب منذ 4 سنوات معالج بالكاربامازيبين 400 ملغ / يوم، بينما كانت القصة العائلية سلبية. كانت التحاليل المخبرية: كريات الدم البيض 17 ألف كرية / ميكرولتر (الطبيعي: 4-11 األف كرية) بنسبة 88% من العدلات (الطبيعي: 50-70%) و10% من الخلايا اللمفاوية (الطبيعي: 25-40%). كان الهيموغلوبين 9.1 غ/دل (الطبيعي: 12-16)، عدد الصفيحات الدموية 560 ألف/ ميكرولتر (الطبيعي 150-400 ألف)، ESR 100 مم / ساعة (الطبيعي:0-20)، CRP 64 ملغ/ لتر(الطبيعي أقل من 6 ملغ/لتر)، مستوى الحديد في الدم 43 مكغ/دل (الطبيعي: 65-176)، TIBC 163 مكغ/ دل (الطبيعي: 261-462)، وفيريتين المصل2100 نانوغرام / مل (الطبيعي12-300)، ونتيجة باقي التحاليل المخبرية كالبروكالسيتونين، الألبومين، نازعة هيدروجين اللاكتات ( LDH)، ناقلات الأمين والمتممةC3 و 4C كانت طبيعية، كما كان تحليل البول ضمن الحدود الطبيعية وزرع الدم والبول سلبياً. كانت التحاليل المناعية والفيروسية سلبية، و كان تصوير الصدر بالأشعة السينية وتخطيط القلب الكهربائي وتصوير القلب بالأمواج فوق الصوتية طبيعيًا. كان تصوير الطبقي المحوري للصدر والبطن والحوض ضمن الطبيعي، لذلك تم استبعاد الأمراض المناعية والمعدية والأورام الأخرى. يعتمد التشخيص على وجود معيار كبير على الأقل من المعايير الخمسة الرئيسة و معيارين صغيرين على الأقل من معايير ياماغوتشي. كان لدى المريضة ثلاثة معايير رئيسة (التهاب المفاصل> أسبوعين و الحمى> 39 درجة مئوية لمدة أكثر من7 أيام والطفح الجلدي المميز) واثنين من المعايير الصغرى (التهاب البلعوم وسلبية العامل الرثياني(RF) و أضدادالنوى(ANA) (8). طلبت استشارة نفسية لتقييم حالة الاضطراب ثنائي القطب لدى السيدة، كما تمت مناقشة إمكانية بدء العلاج بالستيروئيدات السكرية، فمن المعروف ترافق العلاج بالستيروئيدات السكرية بتأثيرات جانبية نفسية مثل نوبات الهوس. (9) وقد تم تأكيد تشخيص الاضطراب ثنائي القطب حسب معايير الدليل الإحصائي للاضطرابات النفسية الطبعة الخامسة (-5DSM) (10), وأوصت الاستشارة النفسية بالاستمرار في تناول الكاربامازبين بنفس الجرعة واستخدام الستيروئيدات السكرية بحذر. تم البدء بالعلاج بجرعة 0.5 ملغ/ كغ (35 ملغ/ يوم) من البريدنيزون مما نجم عنه تحسن سريع في الحمى وآلام المفاصل، وتراجع عدد الكريات البيضاء والصفيحات الدموية مع انخفاض قيمة CRP بعد 15 يومًا من العلاج وخفضت جرعة الستيروئيد إلى 20 ملغ / يوم بعدها ترافق ذلك مع حدوث نكس للأعراض وتم عندها إضافة الميثوتريكسات 20 ملغ / أسبوع دون تحسن وبعد 15 يومًا تم البدء بالتوسيليزوماب Tocilizumab 8 ملغ / كغ/ الشهر، بالتزامن مع العلاج بالميثوتريكسات 10 ملغ / أسبوع، وتخفيض جرعة الستيروئيدات إلى 5 ملغ/ أسبوع حتى الإيقاف، وخلال الأشهر الثلاثة التالية تم تحقيق استجابة سريرية ممتازة، وكانت التحاليل المخبرية (خضاب الدم 12.4 غ/ دل، كريات الدم البيض 6.400 كرية/ ملم3، الصفيحات الدموية /235000 ملم3، ESR 16 ملم / الساعة الأولى، والبروتين الارتكاسي C (CRP) 3.8 ملغ/ لتر). تابعت المريضة العلاج بالتوسيليزوماب والميثوتركسات (15 ملغ / أسبوع) لمدة ستة أشهر وأوقف بعدها العلاج بالتوسيليزوماب mabTocilizu لوصول المريضة الى حالة الهدأة. وتم الاستمرار فقط في العلاج بالميثوتريكسات (10 ملغ / أسبوع). دون حدوث آثار جانبية ضارة.
الحالة الثالثة:
راجع رجل غير متزوج غير مدخن يبلغ من العمر 58 عامًا العيادات الخارجية في المستشفى الطبي الحديث في دمشق، سورية، في تشرين الأول 2021 ميلادية، بشكوى تعب عام وألم بلعوم مع ألم عضلي وآلام مفصلية معممة، وحمى يومية (39.8) درجة مئوية مع ذروتين صباحية ومسائية، مصحوبًا بطفح جلدي بلون السلمون على الجذع والأطراف منذ ستة أسابيع. كان المريض قد عولج بأنواع مختلفة من الأدوية المضادة للالتهاب غيرالستيروئيدية. أظهر الفحص السريري شحوباً في الملتحمة الجفنية، وتورماً في المفاصل بين السلامية، مفاصل الرسغين، المعصمين، الركبتين و الكاحلين. كان باقي الفحص السريري طبيعياً. أظهر التاريخ المرضيّ للمريض معاناته من الداء السكريّ من النمط الثاني منذ عام واحد معالج بـالكاناغليفلوزين (canagliflozin( 300 ملغ/يوم والميتفورمين 500 ملغ مرتين يومياً. أما القصة العائلية فكانت إيجابيّة لارتفاع ضغط الدم والداء السكري. التحاليل المخبرية: كريات الدم البيضاء 15.7 ألف كرية/ ميكرو لتر (الطبيعي: 4-11 ألف) مع نسبة86 ٪ من العدلات (الطبيعي: 50-70%) و 12% من الخلايا الليمفاوية (الطبيعي: 25-40%). كان الهيموغلوبين 8.7 غ/ دل (الطبيعي: 12-16) ، وعدد الصفيحات الدموية 680000 / مل (الطبيعي 150000-400000) ، سكر الدم الصيامي128 ملغ/ دل (الطبيعي 70-100 ملغ/دل)، مستويات الخضاب السكري (HBA1C) <6.5 (القيم الهدفية: 5.7٪ إلى 6.4٪) سرعة التثفل (ESR) 110 ملم / ساعة (الطبيعي:0-20)، البروتين الارتكاسيّ سي (CRP) 69 ملغ/ لتر(الطبيعي: <6 ملغ/ لتر)، مستوى الحديد في الدم 49 مكغ/ دل (الطبيعي:65-175)،السعة الإجمالية الرابطة للحديد 183 مكغ / دل (الطبيعي: 261-462)، فيريتين المصل 2400 نانوغرام / مل (الطبيعي:12-300)، وكانت التحاليل المخبرية الأخرى مثل البروكالسيتونين، الألبومين، ناقلات الأمين، نازعة لاكتات الهيدروجين (LDH)، المتممة C3-C4 ضمن الطبيعي، وكان تحليل البول طبيعياً و زروع الدم والبول سلبية. أظهر تحليل جمع البول على مدار 24 ساعة بيلة بروتينية 102 ملغ / 24 ساعة (الطبيعي أقل من 150 ملغ/ 24 ساعة)، دون وجود بيلة ألبومينية مجهرية، وكانت التحاليل المناعية سلبية والاختبارات المصلية للفيروسات غير ارتكاسية. كان تصوير الصدر بالأشعة السينية وتخطيط القلب الكهربائي وتخطيط صدى القلب طبيعيًا. وكان التصوير المقطعي المحوسب للصدر والبطن والحوض طبيعياً، لذلك تم استبعاد الأمراض المناعية الأخرى والأمراض الإنتانية والخباثات. شخصت الحالة بداء ستيل الكهلي وفق معايير ياماغوتشي؛ إذ استوفى المريض ثلاثة معايير كبرى (التهاب المفاصل أكثر من أسبوعين، حمى أكثر من 39 درجة مئوية لمدة أكثر من سبعة أيام والطفح الجلدي المميز) واثنين من المعايير الصغرى (التهاب البلعوم، سلبية العامل الروماتوئيدي (RF)وأضداد النوى (ANA) (9). عولج المريض بـالبريدنيزون 0.5 ملغ/ كغ (35 ملغ/ يوم) والميثوتريكسات 15 ملغ/ الأسبوع ولوحظ تحسن سريع في الحمى وتراجع في الآلام المفصلية، كما تحسنت نتائج التحاليل المخبرية بعد15 يوم، ولكن أدى استخدام البريدنيزون إلى اضطراب مستويات السكر حيث ارتفع الخضاب السكري إلى أكثر من(%7.5)، ولذلك تم تخفيض جرعة الستيروئيد إلى 20 ملغ / يوم، مما أدى لمعاودة ظهور الأعراض للظهور، ولذلك تم البدء بالعلاج بـالإنفليكسيماب Infliximab ( 5 ملغ/كغ) في الأسبوع الأول وبعد أسبوعين وبعد أربعة أسابيع، مع عدم حدوث تحسن سريري. لذلك تم البدء بالعلاج بالتوسيليزوماب tocilizumab تحت الجلد 8 ملغ/ كغ / شهر، مع استخدام الميثوتريكسات10 ملغ/ أسبوع، وتخفيض جرعة الستيروئيد إلى5 ملغ / أسبوع حتى الإيقاف. وقد تحققت استجابة سريرية تمثلت بزوال الحمى والتعب والآلام المفصليّة، واستجابة مخبرية خلال الأشهر الثلاثة التالية (خضاب الدم12.4 غ/ دل، كريات الدم البيضاء 6.400/ مم3، عدد الصفيحات الدموية / 235000 مم3، سرعة التثفل 13 مم/الساعة الأولى، والبروتين الارتكاسي 3.8 Cملغ/ لتر). وتابع المريض العلاج بالتوسيليزوماب و الميثوتركسات 10 ملغ/أسبوع، واستمرالمريض في التحسن، ولم تكن هناك آثار جانبية أو سلبية خطيرة، وقد أوقف العلاج بالتوسيليزوماب بعد 6 أشهر بسبب الوصول إلى الهدأة وتمت متابعة العلاج بالميثوتركسات، وقد تم التوقيع على الموافقة المستنيرة من قبل المريض.
المناقشة
وصف داء ستيل الكهلي لأول مرة في عام 1971 ميلادية، وهو داء يصيب كلا الجنسين بالتساوي، مع معدل وقوع 0.16 مريضاً لكل 100000 نسمة. يلاحظ عموماً ذروتان عمريتان لتشخيص المرض الأولى بين عمر 16-25 سنة، والثانية بين 36-46 سنة، بالإضافة إلى النمط ذي البدء المتأخرمن الداء.(1,9). يصنف المرض إلى ثلاثة أنماط سريرية: أحادي، متعدد الحلقات، ومزمن (1،3). يتميز المرض بعاصفة السيتوكينات التي تتميز بالإنتاج المفرط لـلإنترلوكينات، الإنترفيرون IFN، والعامل المنخر للورم TNF. تحدد السيتوكينات السائدة الأنماط السريرية للمرض إذ ترتبط الإنترلوكيناتβ IL1و 4IL و IFN-γ و 10IL وIL18 بشكل أكبر بالنمط الجهازي، بينما تعد TNF وIL17 وIL6 وIL23 أكثر ارتباطًا بنمط التهاب المفاصل المزمن (1,4,11). تشمل المظاهر السريرية المميزة للداء التهاب البلعوم، الحمى الذروية، التهاب المفاصل، والطفح الجلدي بلون السلمون، وتشمل المظاهر الأخرى إصابة الكبد، المظاهر القلبية الرئوية، الإصابات المهددة للحياة مثل متلازمة تفعيل البالعات (MAS)Macrophage Activation Syndrome))، والتهاب الكبد الصاعق (1,12). أما التحاليل المخبرية المميزة فتشمل ارتفاع فيريتين المصل في 70٪ من الحالات، وهو يرتبط بفعالية المرض، إضافةً لارتفاع الكريات البيضاء، فقر الدم، وارتفاع الصفيحات الدموية الارتكاسي (1,13). وعليه طور مرضانا الأعراض السريرية و التحاليل المخبرية النموذجية للداء. يشخص داء ستيل عادةً لدى البالغين (بعد نفي الأمراض المناعية الأخرى ، والإنتانات، والأورام الخبيثة) (3) وفق معايير ياماغوتشي (8)، إذ يتطلب تشخيص داء ستيل الكهلي وجود واحد من خمسة من المعايير الرئيسة، بالإضافة إلى معيارين صغيرين. وتشمل المعايير الرئيسة التهاب المفاصل لأكثر من أسبوعين، الحمى أكثر من 39 درجة مئوية لمدة أكثر من سبعة أيام، الطفح الجلدي المميز السلموني المرافق للحمى على الجذع أو الأطراف، وزيادة عدد الكريات البيضاء، بينما تشمل المعايير الصغرى التهاب الحلق، تضخم العقد اللمفاوية، ضخامة الكبد أوالطحال، ارتفاع ناقلات الأمين و اللاكتات نازعة الهيدروجين، وسلبية العامل الرثوي وأضداد النوى. وقد تم تشخيص مرضانا على أساس معايير ياماغوتشي. أما بالنسبة للعلاج فلا توجد توصيات خاصة للعلاج، إذ يشمل العلاج مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية، الستيروئيدات السكرية، الأدوية المضادة للروماتيزم المعدلة لسير المرض، والأدوية البيولوجية (4). تعدّ الستيروئيدات السكرية الخط العلاجي الأول (14)، بينما تستخدم الأدوية المضادة للروماتيزم المعدلة لسير المرض (DMARDs) مثل الميثوتريكسات، الآزاثيوبرين، الليفلونوميد، والسيكلوسبورين في الحالات المقاومة للستيروئيدات، إلا أنّ فعاليتها محدودة (3). تقدر نسبة المرضى المقاومين للعلاج بالستيروئيدات والأدوية المضادة للروماتيزم المعدلة لسير المرض بحوالي32-17 ٪ ويحتاج ضبط المرض لديهم استخدام العلاج البيولوجي (14). فيما يخص الحالات المدروسة لدينا، فقد دبّر المريض الأوّل بمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية والستيروئيدات السكرية بدايةً، ثم تمت أضافة الميثوتركسات إلى الخطّة العلاجيّة بالنّظر لاعتماد المريض على الستيروئيدات مع الوصول للجرعة القصوى من الميثوتركسات دون استجابة، وعدّت حالة المريض بالمعندة للعلاج بالأدوية التقليدية المعدلة لسير المرض، في حين عانت المريضة الثانية من ارتفاع التوتر الشرياني والاضطراب ثنائي القطب، وقد تم تدبيرها باستخدام الستيروئيدات السكرية بحذر تخوّفاً من تفاقم المرض النفسي، ومن ثمّ تمّ البدء بالميثوتركسات دون تحسن، لذلك صنّفت بأنّها مقاومة للعلاج. ولم نستخدم مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية و / أو المسكنات البسيطة كالأسيتامينوفين في هذه الحالة بسبب زيادة استقلاب الكاربامازبين عند مشاركته مع الأسيتامينوفين والإيبوبروفين. أما حالتنا الثالثة فكانت مصابة بالداء السكري الذي كان مضبوطاً بشكل جيد قبل البدء بالعلاج بالستيروئيدات السكرية. لم يوصى باستخدام كل من الكلوروكين والهيدروكسي كلوروكين لتدبير الحالة بالنظر لتدبير السكري لدى المريض باستخدام الكاناغليفلوزين، لذلك تم البدء بالميثوتريكسات، لكنّ سحب الستيروئيدات السكرية كان غير ممكن بالرغم من العلاج بالميثوتريكسات لذلك تم عدّ الحالة مقاومة للعلاجات التقليدية بالأدوية المعدلة لسير المرض المضادة للروماتيزم. ثم تم النظر في العلاج بالتوسيليزوماب في هذه الحالات المقاومة للعلاجات التقليدية. يعدّ العلاج البيولوجي أحد العلاجات الهدفية التي تستهدف بروتينات التهابية مثل الإنترلوكين 1 بيتا ﴿ IL1β ﴾، العامل المنخر الورمي ألفا (TNF-ɑ)، الإنترلوكين18 (IL18)، مستقبل الإنترلوكين1 (IL1R)، الجانوس كيناز(JAK)Janus Kinase ، مستقبلات العامل المنخر الورمي 2(TNFR2)، CD20، CD80/CD86، عامل تحفيز مستعمرات الخلايا المحببة والبلاعم (GM-CSF)Granulocyte-macrophage colony stimulating factor ومستقبلاته (GM-CSFR) (4). وتمثل خياراً علاجيّاً أكثر فعالية في تدبير الشكل المفصلي والأنماط الجهازية أو المزمنة من داء ستيل الكهلي، كما أنّها فعالة في تدبير الحالات المعتمدة على الستيروئيدات السكرية، الحالات غير المستجيبة للستيروئيدات والأدوية المضادة للروماتيزم المعدلة لسير المرض، وفي حالات متلازمة تفعيل البالعات. (4) وقد ساعد العلاج البيولوجي في تحسن المظاهر السريرية والمخبرية وخفض جرعة الستيروئيدات السكرية، بالإضافة الى ضبط المرض عند المرضى المقاومين للعلاج بالأدوية المعدلة للمرض المضادة للروماتيزم. تمت الموافقة على مثبطات الإنترلوكين 1 ومثبطات الإنترلوكين 6 لعلاج الشكل الجهازي من التهاب المفاصل الشبابي مجهول السبب، وقد أظهرت هذه الأدوية تحسنًا سريريًا عند مرضى داء ستيل الكهلي لأنه يشترك في نفس الآلية الإمراضية مع الشكل الجهازي من التهاب المفاصل الشبابي مجهول السبب. مثّل التوسيليزوماب المستحضر البيولوجي الوحيد المتاح في مستشفانا، لذلك وقع اختيارنا عليه علاوةً على ما تظهره نتائج الدراسات السابقة حول فعاليّته، إذ تؤدي مثبطات الإنترلوكين 6 (IL-6) مثل التوسيليزوماب (tocilizumab) والساريلوماب (sarilumab) إلى تأثيرات مضادة للالتهاب في مرضى داء ستيل الكهلي، حيث تزداد مستويات الإنترلوكين 6 في فترات فعالية المرض وفي الآفات الجلدية (4). تمت دراسة العلاج بالتوسيليزوماب عند مرضى داء ستيل الكهلي في عدة تقارير حالات وعدة دراسات مبنيّة على الملاحظة (Observational studies) شملت عددًا صغيرًا من المرضى، وقد وجدت جميع تقارير الحالات بعد العلاج بـالتوسيليزوماب في الحالات غير المستجيبة تحسناً ملحوظاً سريرياً شمل تراجع الآلام المفصلية والحمى، وتحسناً مخبريّاً شمل عودة المشعرات الالتهابيّة إلى قيمها الطّبيعيّة (6-7). وقد كانت سلسلة الحالات عبارة عن دراسات استعاديّة (Retrospective)، مثل دراسة Cipriani P التي شملت 11 مريضًا لديهم داء ستيل الكهلي، ولاحظت أن 63.6٪ و 81.8٪ من المرضى حققوا هدأةً في الشهر السادس والثاني عشر على التوالي، بينما توقف 72.7٪ من المرضى عن استخدام الستيروئيدات السكرية لأكثر من عام (15)، وكشفت دراسة Bannai E التي شملت 7 مرضى تحقق الهدأة لدى جميع المرضى، وتوقف 14.3 ٪ من المرضى عن استخدام الستيروئيدات السكرية لأكثر من عام (16)، كما بينت دراسةNishina N التي تضمنت 10 مرضى تحسن الأعراض الجهازية لدى 100٪ من المرضى، وتحسن الآلام المفصلية لدى 80 ٪ من المرضى.(17) أخيراً دراسة Song ST التي شملت 22 مريضًا استجابةً جيدة لدى 50 ٪ من المرضى في ستة أشهر، ولدى 64.3٪ من المرضى بعد 12 شهراً (18). في المقابل، لم تتفق الدراسات بالجرعات المستخدمة وتواترها، حيث تم استخدام التوسيليزوماب بجرعات 4 أو 8 ملغ / كغ كل أربعة أسابيع، لكن جرعة 8 ملغ/كغ كل أربعة أسابيع كانت الجرعة المستخدمة في معظم الدراسات بما فيها دراستنا. ذكرت آثار جانبية للعلاج بالتوسيليزوماب في عدّة دراسات، إذ سجلت متلازمة تفعيل البالعات لدى مريضين في دراسة Bannai E (16) .في المقابل، لم تظهر أية من الحالات المشاركة في دراستنا أي آثار ضارّة لاستخدام التوسيليزوماب. كانت الدراسات الاستعادية المبنيّة على الملاحظة (Observational Retrospective ) قليلة، مثل دراسة Puéchal X التي شملت 14 مريضاً، وأظهرت تحقق الهدأة لدى 57.1٪ من المرضى خلال ستة أشهر، وتحسن الأعراض الجهازية لدى85.7 ٪ من المرضى، كما تم تخفيض جرعة الستيروئيدات السكرية لدى50 ٪ من المرضى إلى ≤10 ملغ / يوم في غضون عام (19)، ووجدت دراسة Elkayam O التي شملت15 مريضًا تحسن الألم المفصلي لدى 97.1% من المرضى، بينما تحسنت الحمى بنسبة 58.8% من المرضى وتم إيقاف البريدنيزولون لدى 60%من المرضى (20). بينما بينت دراسة Ortiz-Sanjuán F التي شملت 34 مريضًا عولجوا باستخدام جرعات مختلفة من التوسيليزوماب تحسناً في الألم المفصلي لدى 86.7 ٪ من المرضى، وتحسناً في الطفح الجلدي لدى 58.5% من المرضى، وتراجعاً في الضخامات العقدية اللمفية لدى 29.4% من المرضى، كما كانت جرعة البريدنيزولون أقل من7.5 ملغ/يوم لأكثر من عام عند هؤلاء المرضى (21)، وقد أظهرت دراسة Li T التي شملت8 مرضى بعد ستة أشهر من العلاج بالتوسيليزوماب غياب الحمى لدى 75% من المرضى، وهجوع التهاب المفاصل لدى100 ٪ من المرضى (22). وأخيرًا، كشفت دراسة Kaneko Y التي شملت 27 مريضاً تحسن الأعراض الجهازية وخفض جرعة البريدنيزولون بعد ستة أشهر من العلاج في مجموعة المرضى الذين تلقوا العلاج بالتوسيليزوماب بالمقارنة مع مجموعة المرضى الذين تلقوا العلاج بالأدوية التقليدية المعدّلة لسير المرض (23). وقد حدثت الأعراض الجانبية التالية عند المرضى المعالجين: إنتانات شديدة لدى 5 مرضى (مريضان من دراسة Ortiz-Sanjuán F، وثلاث مرضى من دراسة Kaneko Y) (22,23)، خلل في وظائف الكبد والتخثر لدى مريض من دراسة Li T (22)، وصدمة تأقية لدى مريض من دراسة Kaneko Y (23). وقد كانت الاستجابة ممتازة بعد استخدام التوسيليزوماب في حالاتنا الثلاث، وقد كانت محددات دراستنا هي العدد الصغير من المشاركين إضافةً إلى كونها دراسة وحيدة المركز. في المقابل، كانت هذه هي أول سلسلة حالات حول هذا الموضوع في سوريا وكانت النتائج مشابهة للدراسات العالمية. علاوة على ذلك، تدعم هذه الدراسة نتائج الدراسات العالمية الأخرى حول إمكانية استخدام التوسيليزوماب كدواء معتمد عند مرضى داء ستيل الكهلي.
الخاتمة
كان استخدام التوسيليزوماب فعالاً في حالاتنا، مع استجابة استمرت لأكثر من سنة، وقد كانت حالاتنا هي الأولى في سوريا التي استخدم فيه التوسيليزوماب كخط علاجيّ عند مرضى داء ستيل الكهلي وهذا يعزز النتائج العالمية حول فعالية التوسيليزوماب في علاج داء ستيل الكهلي.
المراجع :1- Steffi Thomas et al Adult-Onset Still’s Disease: A Case Report and Review of Current Therapeutic Options.Cureus2022; 14(3):22743. PMID:35382210.
2- Meng-Yan Wang et al. Pathogenesis, disease course, and prognosis of adult-onset Still’s disease: an update and review.Chin Med(Engl).2019Dec 5;132(23):2856-2864.
3- Petros Efthemiou et al. Adult-Onset Still’s Disease in focus: Clinical manifestations, diagnosis,treatment, and needs in the era of targeted therapies. Semi Arthritis Rheum.2021:34175791.PMID
4- Yuning Ma et al. Current and emerging biological therapy in adult-onset Still’s
disease.Rheumatology(Oxford)2021Sep;60(9):3986-4000.
5- Sfriso P, Priori R, Valesini G, et al. Adult-onset Still’s disease: an Italian multicentre retrospective observational study of manifestations and treatments in 245 patients. Clin Rheumatol.2016;35(7):1683–1689. doi:10.1007/s10067-016-3308-8.
6- Nagalli S, Sharma A, Shankar Kikkeri N, Sherif N. A Case Report on Adult-Onset Still’s DiseaseSuccessfully Treated With Tocilizumab: A Brief Review on its Safety and Efficacy. Cureus. 2020 Aug 28;12(8):e10098. doi: 10.7759/cureus.10098. PMID: 33005519; PMCID: PMC7522176.
7- Santos Castañeda et al. Tocilizumab for the treatment of adult-onset Still’s disease. Expert Opinion on Biological Therapy ISSN: 1471-2598 (Print) 1744-7682 (Online) Journal homepage: https://www.tandfonline.com/loi/iebt20.
8- Yamaguchi M et al. Preliminary criteria for classification of adult Still’s disease. J Rheumatol. 1992 Mar;19(3):424–430.
9- Yvonne Lu,et al Steroid-induced psychiatric symptoms: What you need to know. Current Psychiatry. 2021 April;20(4):33-38 | doi:10.12788/cp.0104.
10- American Psychiatric association (2013), Bipolar and related disorders, in diagnostic and statistical manual of mental disorders (5th ed.),pages:123-126.
11- Inoue N et al. Cytokine profile in adult-onset Still’s disease: comparison with systemic juvenile idiopathic arthritisClin Immunol. 2016;169:8–13.
12- Frédéric Muench et al. Macrophage activation syndrome in a patient with adult-onset Still’s disease following first COVID-19 vaccination with BNT162b2.BMC Rheumatol2021;5:60.
13- Andrés Eduardo Prieto-Torres. Adult Onset Still’s disease (AOSD): A rare condition with a classic clinical presentation. case report. Case Reports 2020;6(2). DOI:https://doi.org/10.15446/cr.v6n2.83482
14- Ruscitti Piero et al. Managing Adult-onset Still’s disease: The effectiveness of high-dosage of corticosteroids as first-line treatment in inducing the clinical remission. Results from an observational study. Medicine: April 2019 – Volume 98 – Issue 15 – p e15123.doi:10.1097/MD.0000000000015123
15- Paola Cipriani etal. Tocilizumab for the treatment of adult-onset Still’s disease: results from a case series. Clin Rheumatol. 2014 Jan;33(1):49-55.doi: 10.1007/s10067-013-2381-5. Epub 2013 Sep 5.
16- Bannai E, et al. Successful tocilizumab therapy in seven patients with refractory adult-onset Still’s disease. Mod Rheumatol 2016;26:297–301. [PubMed] [Google Scholar]
17- Nishina N.et al. The effect of tocilizumab on preventing relapses in adult-onset Still’s disease: a retrospective, single-center study. Mod Rheumatol 2015;25:401–4. [PubMed] [Google Scholar]
18-Song ST. et al. Efficacy of tocilizumab therapy in Korean patients with adult-onset Still’s disease: a multicentre retrospective study of 22 cases. Clin Exp Rheumatol 2016;34:S64–S71. [PubMed] [Google Scholar]
19-Xavier Puéchal. Tocilizumab in refractory adult Still’s disease. Arthritis Care Res (Hoboken). 2011 Jan;63(1):155-9.doi: 10.1002/acr.20319.
20- Elkayam O, Jiries N, Dranitzki Z. et al. Tocilizumab in adult-onset Still’s disease: the Israeli experience. J Rheumatol 2014;41:244–7. [PubMed] [Google Scholar]
21- Francisco Ortiz-Sanjuán. Efficacy of Tocilizumab in Conventional Treatment–Refractory Adult-Onset Still’s Disease: Multicenter Retrospective Open-Label Study of Thirty-Four Patients.Arthritis andR heumatology 2014.https://doi.org/10.1002/art.38398
22- Li T, Gu L, et al. A pilot study on tocilizumab for treating refractory adult-onset Still’s disease. Sci Rep 2017;7:13477. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
23 -Kaneko Y, et al. Tocilizumab in patients with adult-onset still’s disease refractory to glucocorticoid treatment: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase III trial. Ann Rheum Dis 2018;77:1720–9. [PubMed] [Google Scholar]
Competing Interests :لا يوجد تضارب محتمل في المصالح مرتبط بهذه المقالة.