الملخص

المقدّمة: تُعتبر المبعثرات الصّلبة من التّقنيات الواعدة في زيادة مُعدل ذوبان الأدوية، إذ أن هناك أكثر من 40% من الأدوية الجديدة قليلة الانحلال في الماء، وينبغي للمادّة الدّوائيّة حتى تُمتص أن تكون بشكل محلول في موقع الامتصاص. إنّ الانحلالية المائية الضّعيفة للسيلودوسين أدت إلى انخفاض معدل ذوبانه، وبالتالي انخفاض توافره الحيوي بعد الإيتاء الفموي، لذلك تمّ تحضير مبعثرات صلبة من السيلودوسين بهدف تحسين معدل ذوبانه.

المواد والطرائق: تمّ تحضير المبعثرات الصّلبة بطريقة تبخير المُذيب باستخدام بلمر بولي فينيل بيروليدون k30 بنسب وزنيّة مختلفة ( 3:1و 6:1 سيلودوسين: بولي فينيل بيروليدون k30)، وبمشاركة بلمر بولي فينيل بيروليدون k30 مع البولوكسامير 407 بنسب وزنيّة مختلفة (1:6:1 و 3:6:1 سيلودوسين: بولي فينيل بيروليدون k30: بولوكسامير 407).

النتائج: بالاعتماد على دراسات معدلات الذوبان للدواء من المبعثرات الصّلبة، أعطى المُبعثر الصّلب S3 (1:6:1) (سيلودوسين: بولي فينيل بيروليدون k30: بولوكسامير 407) معدل ذوبان أعلى وفق اختبار ستيودينت ثنائي الذيل (P < 0.05)، وأشارت نتائج (FTIR) و (DSC) إلى عدم وجود تآثرات بين السيلودوسين والسواغات المستخدمة.

الاستنتاجات: تمّ تحسين مُعدل ذوبان السيلودوسين عند صياغته على شكل مبعثرات صلبة مُقارنةً بالدّواء النقي، وكانت النسبة المئوية المتحررة من الدّواء في المُبعثر S3 بعد مرور ساعة حوالي 98.5%.

---

كلمات مفتاحية : سيلودوسين، مبعثرات صلبة، بولي فينيل بيروليدون k30، بولوكسامير 407، تبخير المُذيب, Silodosin, Solid dispersions, Polyvinylpyrrolidone k30, Poloxamer 407, Solvent evaporation

---

المقدمة Introduction :

يُعتبر الإيتاء الفموي من أبسط وأسهل الطُّرق لإيصال الأدوية، ولكن أغلب الأدوية الجديدة تتمتع بمعدلات ذوبان وانحلاليّة مائيّة ضعيفة وبالتالي لا تُمتص بالشكل الكافي بعد الإعطاء الفموي، مما قد يُنقص من فعاليتها.

يرتبط التّوافر الحيوي الفموي للدواء بمُعدّل ذوبانه، وبالتالي عند تحسين مُعدّل الذوبان يؤدي إلى تحسين التّوافر الحيوي.

تُعتبر المبعثرات الصّلبة من التّقنيات النّاجحة لتحسين مُعدل ذوبان الأدوية، والتي تمّ تعريفها أنها مزائج جزيئية للدواء الضّعيف الانحلال بالماء ضمن حوامل مُحبّة للماء، مما يؤدي إلى جعل الدّواء يتمتع بمعدل ذوبان مرتبط بخصائص البلمرات المُستخدمة [1].

تعتمد آلية تحسين معدلات الذوبان باستخدام تقنية المبعثرات الصّلبة على تفكيك بلورات الدّواء، وبعثرة جزيئاته ضمن الحامل البلمري المُحب للماء، وعندما يتعرض المُبعثر الصّلب للوسط المائي، ينحل الحامل ويتحرر الدّواء على شكل أجزاء غرويدية ناعمة، وبالتالي هذا يؤدي إلى زيادة مساحة السّطح ومُعدّل الذوبان للدواء الضعيف الانحلال في الماء، مما يُعزّز التّوافر الحيوي [2].

يمكن أن تتم عملية تحضير المبعثرات الصّلبة باستخدام عدّة طرائق مثل: الصّهر، تبخير المُذيب، الصّهر وتبخير المُذيب، قذف المصهور الحار، التجفيد، التجفيف بالإرذاذ  [3].

يتم توصيف المبعثرات الصّلبة باستخدام طرائق متعددة، مثل: المسح الطيفي بالأشعّة تحت الحمراء (FTIR spectroscopy)، الذي يتحرّى وجود تآثرات بين الدّواء والبلمرات، ويساعد في تقييم توزع الدّواء ضمن المطرس البلمري، ويمكن كذلك استخدام الماسح الحراري التفاضلي (DSC) والذي يتحرّى درجات الانصهار، حالات التحول الزجاجي (Tg)، بالإضافة لتحديد الأشكال البلورية وعديمة الشّكل، وقابلية إعادة التبلور، والتآثرات الموجودة بين دواء-دواء ودواء-بلمر.

أما المجهر الإلكتروني الماسح (SEM) يساعد في تحديد شكل الأجزاء وأبعادها، بينما انعراج الأشعة السينية (X-Ray) ، يساعد في تحديد الحالات البلورية للمواد [4].

ينتمي السيلودوسين إلى حاصرات المستقبلات ألفا 1  (α1 receptors blockers)، يُستخدم لتدبير تضخم البروستات الحميد (BPH) وتميّز بأنّ انتقائيته تِجاه المستقبلات ألفا 1 من النّمط α1A أعلى ﺒ 162 مرّة من انتقائيته تِجاه النّمط α1B ، وأعلى ﺒ 50 مرّة من انتقائيته تِجاه النّمط α1D ، لذلك انتقائيته العالية للنمط α1A تؤدي لعلاج أفضل وتخفيف الآثار الجّانبيّة القلبيّة الوعائيّة مُقارنةً بالأدوية الغير انتقائية [5].

السيلودوسين مسحوق أبيض إلى أبيض مُصفر، ذو انحلالية ضعيفة جداً في الماء، وتبلغ قيمةLog p  له حوالي 2.87، أما توافره الحيوي حوالي 32% بعد الإعطاء الفموي لجرعة 8 ملغ [6].

إنّ السلودوسين من المواد التي لها انحلالية معتمدة على اﻟ pH، حيث تنخفض انحلاليته كلما ارتفعت درجة الحموضة، أي انحلاليته في الأوساط الحمضية أكثر منها في الأوساط القلوية [7].

يهدف هذا البحث إلى تحضير مبعثرات صلبة من السيلودوسين باستخدام طريقة تبخير المُذيب (Solvent Evaporation method)، وتتميّز هذه الطّريقة أنها مناسبة للحوامل التي تملك نقاط انصهار مرتفعة، لكن المُذيب المُتبقي يمكن أن يملك آثار جانبية غير مرغوب بها [8].

تمّ تحضير المبعثرات باستخدام كل من البولي فينيل بيروليدون k30 (PVP _k30) والبولوكسامير 407 (PXM 407) في الدي كلوروميثان كمُذيب، ومن ثم مقارنة مرتسمات الذوبان للسيلودوسين النقي والمبعثرات الصّلبة المُحضرة، ودراسة التآثرات بين الدّواء والبلمرات المستخدمة وإجراء توصيف للمبعثرات النّاتجة باستخدام تقنيتي (FTIR) و (DSC).

المواد والطرائق Materials and Methods:

المواد Materials:

سيلودوسين من METROCHEM API PRIVATE LIMITED (الهند)، بولي فينيل بيروليدون k30 من Shreeji chemical (الهند)، بولوكسامير 407 من BASF (ألمانيا)، ميثانول ودي كلوروميثان من Avon chem (UK).

الأجهزة Equipment:

تمّ استخدام:  مقياس الطّيف الضّوئي بالأشعّة فوق البنفسجيّة T80 UV VIS Spectrophotometer, UK، ميزان إلكتروني حساس Sartorius, Germany، مُحرّك مغناطيسي BOECO MSH-300, Germany، حمّام مائي مع أمواج فوق صوتيّة PHYLO Digital Ultrasonic Cleaner with Heating،  مقياس باهاء الوسط HANNA instruments, pH 211 Microprocessor pH Meter®, Germany، جهاز الذّوبان الأول (Rotating basket) Pharma Test PT-DT7, Germany، الماسح الحراري التّفاضلي DSC131, SETARAM, France، مطياف الأشعّة تحت الحمراء باستخدام تحويل فورييه Shimadzu IR, Germany.

الطرائق Methods:

أولاً: تحضير مبعثرات صلبة من السيلودوسين:

تمّ تحضير مبعثرات صلبة باستخدام بلمر PVP _k30 لوحده وفقاً للنسب الوزنيّة (1:6, 1:3) (Sil:PVP _k30)، ومبعثرات صلبة بمشاركة بلمر PVP _k30 مع البولوكسامير 407 وفقاً للنسب الوزنيّة (1:6:3, 1:6:1) (Sil:PVP _k30: PXM 407) لدراسة تأثير إضافة البولوكسامير 407 إلى اﻟ PVP _k30 وذلك باستخدام طريقة تبخير المُذيب.

وُزنت الكميات المطلوبة من السيلودوسين والبلمرات السابقة، ووُضعت البلمرات في بيشر يحوي 10 مل دي كلوروميثان، وتُركت على حمام الأمواج الفوق الصّوتيّة لمدّة 10 دقائق وبدرجة حرارة الغرفة حتى تمام الانحلال، ثمّ أُضيف السيلودوسين فوق المحلول السّابق ووُضع مُجدداً على حمام الأمواج الفوق الصّوتيّة لمدة 10 دقائق وبدرجة حرارة الغرفة حتى تمام الانحلال، وأُخذ المحلول النّهائي ووُضع على المحرك المغناطيسي بسرعة تحريك 1250 دورة في الدّقيقة وبدرجة حرارة الغرفة لمدة 24 ساعة حتى تمام تبخُر المُذيب، ووُضعت الكتلة الصّلبة في فرن تجفيف بحرارة 40° مئوية لمدة ساعتين لضمان التخلُص من بقايا المُذيب، تمّ الحصول على المبعثرات الصّلبة بطحن النّاتج في الهاون ونخله على منخل بأبعاد 250 ميكرون، وحُفظ في مُجفّف لإجراء الفحوصات المطلوبة.

يوضح الجدول (1) المبعثرات الصّلبة المُحضرة.

ثانياً: حساب المردود Production yield PY%:

تمّ حساب المردود لكل مُبعثَر من المبعثرات الصّلبة المُحضرة [9] عن طريق الحساب الدقيق للوزن البدئي للمواد الأولية والوزن النهائي للمبعثرات الصّلبة النّاتجة وتطبيق المعادلة:

المردود PY%= (الوزن العملي للمبعثرات الصّلبة / الوزن النظري للدواء والبلمر) x 100.

ثالثاً: حساب محتوى الدّواء Drug content DC%:

تمّ وزن كمية من المُبعثر الصّلب مُكافئة إلى (8 ملغ) دواء وحلّها في بالون مُعاير سعة 50 مل باستخدام الميثانول، ثمّ أُخذ 1 مل من المحلول السّابق وتمديده ببالون مُعاير سعة 10 مل بواسطة الميثانول حتى خطّ العيار، وتمّ تحليل المحلول النّاتج بعد ترشيحه بواسطة مرشحة ميكرومتريّة (0.45 ميكرومتر) باستخدام مقياس الطّيف الضّوئي عند طول موجة امتصاص أعظمي 269 نانومتر مقابل الميثانول كناصع [10]. بعد ذلك تمّ حساب اﻟ DC% عن طريق المعادلة الآتية:

محتوى الدواء DC%= (المحتوى الفعلي للدواء في المبعثرات الصّلبة النّاتجة / المحتوى النّظري للدواء في المبعثرات الصّلبة) x 100.

رابعاً: دراسة مُعدّل ذوبان الدّواء في الزجاج In vitro drug dissolution rate:

تمّ دراسة مُعدّل تحرّر السيلودوسين من الدّواء النقي والمبعثرات الصّلبة النّاتجة بوزن كمية من المُبعثر الصّلب مُكافئة إلى 8 ملغ سيلودوسين في وسط وقاء فوسفاتي ذو pH = 6.8 حجمه 250 مل باستخدام جهاز فحص الذوبان الأول (السّلة الدّوارة)، وبسرعة دوران 100 دورة/ الدقيقة بدرجة حرارة 37±0.5° مئوية، وسُحبت عينات بحجم 5 مل عند الأزمنة (5، 10، 20، 30، 45، 60) دقيقة، وتمّ تعويض الحجم المسحوب ﺒ 5 مل وقاء فوسفاتي ذو pH = 6.8، ومن ثمّ قيست الامتصاصات باستخدام مقياس الطّيف الضّوئي عند طول موجة امتصاص أعظمي 268 نانومتر مقابل الوقاء الفوسفاتي كناصع.

خامساً: تحليل العينات باستخدام مطياف الأشعّة تحت الحمراء (FTIR):

تمّ المسح بالأشعّة تحت الحمراء لكل من السيلودوسين، PVP _k30، بولوكسامير 407، والمزائج الفيزيائية للسيلودوسين مع كل بلمر بنسبة (1:1)، وللمُبعثر الصّلب S3 الذي أعطى أفضل معدّل ذوبان ضمن المجال 400-4000 سم^-1.

سادساً: تحليل العينات باستخدام جهاز المسح الحراري التّفاضلي (DSC):

أُجري فحص DSC على السيلودوسين والمُبعثر الصّلب S3 الذي أعطى أفضل مُعدّل ذوبان، حيث تمّ وضع حوالي 5 ملغ من كل عينة موزونة بدقة ضمن وعاء ألمنيوم مُحكم الإغلاق وعُرضت العينات إلى درجات حرارة بين 25°-450° مئوية، بمعدل 10 درجة/ دقيقة تحت تدفق غاز الآزوت بمعدل 100 مل/دقيقة.

سابعاً: الدّراسة الإحصائية:

تمّ اعتماد اختبار ستيودينت ثنائي الذيل (Two Tailed Student’s T-Test) للنسب المئوية المتحررة من السيلودوسين من الدّواء النقي، ومن المبعثرات الصّلبة المُحضرة بطريقة تبخير المُذيب عند كلّ فاصل زمني، واعتُبرت الفروق ذات أهمية إحصائية عند مستوى دلالة (P-Value < 0.05).

النتائج والمناقشة Results and Discussion:

نتائج المردود Production yield PY% ومحتوى الدّواء Drug content DC%:

بلغ المردود أعلى قيمة له في المُبعثر S4 وكان 93.2%، وأقل قيمة كانت في المُبعثر S3 وهي 91.5%.

أما محتوى الدّواء كان أعلى قيمة له في المُبعثر S4 (90.5%)، وأقل قيمة له في المُبعثر S1 (85.1%).

ويوضح الجدول (2) نتائج قيم المردود ومحتوى الدّواء للمبعثرات الصّلبة المُحضرة.

نتائج دراسة مُعدّل ذوبان الدّواء في الزجاج:

يبين الشّكل (1) النسب المئوية المتحررة للسيلودوسين من الدّواء النقي والمبعثرات الصّلبة المُحضرة بطريقة تبخير المُذيب وهي: S1 (Sil:PVP _k30) و S2 (Sil:PVP _k30) المُحضّرة بالنسب الوزنيّة (1:3) و (1:6) على الترتيب، إذ نلاحظ لا يوجد فارق يُعتد به إحصائياً بين النسب المئوية المتحررة من المُبعثر S1 والسيلودوسين النقي عند كافة النقاط الزمنية المدروسة وذلك وفق توزيع ستيودينت ثنائي الذيل (P > 0.05)، في حين أن المُبعثر S2 قد أدى إلى زيادة معدّل التحرر عند النقاط الزمنية (5، 10، 20) دقيقة فقط وبفارق يُعتد به إحصائياً (P < 0.05)، أي أن زيادة نسبة PVP _k30 قد أدت إلى زيادة تبلُّل وتحرُّر الدّواء عند النقاط الزمنية الثلاثة الأولى [11].

 

بناءً على ما تقدَّم، تمّ اختيار المبعثر S2 لإدخال البولوكسامير 407 له بنسبتين مختلفتين، لدراسة تأثير إضافة عامل فاعل على السطح على مُعدّل التحرر.

يوضح الشّكل (2) النسب المئوية المتحررة للسيلودوسين من الدّواء النقي والمبعثرات الصّلبة المُحضرة بطريقة تبخير المُذيب:

S3 (Sil:PVP _k30:PXM 407)  و S4 (Sil: PVP _k30: PXM 407) المُحضّرة بالنسب الوزنيّة (1:6:1) و (1:6:3) على الترتيب، كانت النسبة المئوية المتحررة بعد مرور ساعة 98.5% للمُبعثر S3  الذي احتوى على النسبة الأقل من البولوكسامير 407، و أعطى معدّل تحرر أفضل عند كافة النقاط الزمنية بالمقارنة مع السيلودوسين النقي، وذلك بفروقات يُعتد بها إحصائياً وفق توزيع ستيودينت ثنائي الذيل عند مستوى دلالة  (P < 0.05)، أما المُبعثر S4 فكانت النسبة المئوية المتحررة منه بعد مرور ساعة 86%، حيث ازداد مُعدّل التحرر بفارق يُعتد به إحصائياً عند النقاط الزمنية (5، 10، 20 دقيقة) مُقارنةً مع السيلودوسين النقي عند مستوى دلالة  (P < 0.05).

عند مقارنة المُبعثر S3 الحاوي على النسبة الأقل من البولوكسامير407 كان معدّل التحرر أفضل من المُبعثر S4 الحاوي على النسبة الأعلى من البولوكسامير 407 عند كافة النقاط الزمنية وبفارق يُعتد به إحصائياً (P < 0.05)، وهذا يتوافق مع النتيجة التي توصل إليها Kolasinac وزملاؤه عام 2012، حيث قاموا بتحضير مبعثرات صلبة من الديسلوراتادين مع البولوكسامير 407 ولاحظوا انخفاض معدل التحرر عند زيادة نسب البولوكسامير 407 وهذا قد يُعزى لتشكل طبقة هلامية تعيق انتشار جزيئات الدّواء إلى وسط التحرر [12].

 

تحليل العينات باستخدام مطياف الأشعّة تحت الحمراء (FTIR):

يُبدي الشّكل (3) مخطّط (FTIR) للسيلودوسين، ويوضح الجدول (3) أهم المجموعات الوظيفية والقمم الموافقة لها.

 

يُبدي الشّكل (4) مخطّط (FTIR) لمادّة بولي فينيل بيروليدون k30 وهناك قمم عند: 3426 سم^-1 تعود لوجود الماء بسبب طبيعة اﻟ PVP _k30 الماصّة للرطوبة، 2952 سم^-1 تُعبّر عن امتطاط C-H، 1646 سم^-1 تُعبّر عن امتطاط C=O، 1421 سم^-1 تُعبّر عن انحناء C-H، 1285 سم^-1 تُعبّر عن انحناء O-H [16,17,18].

يُبدي الشّكل (5) مخطّط (FTIR) لمادّة بولوكسامير 407 إذ هناك قمم عند:

2880 سم^-1 تُعبّر عن امتطاط C-H، 1341 سم^-1 تُعبّر عن انحناء O-H، 1100 سم^-1 تُعبّر عن امتطاط C-O [19,20].

 

يُبدي الشّكل (6) والشّكل (7) مخطّطات (FTIR) للمزائج الفيزيائية لكل من Sil: PVP _k30 وSil: PXM 407 بنسبة (1:1) على الترتيب، حيث يُلاحظ وجود انزياحات طفيفة في القمم المميزة للسيلودوسين والسواغات، مما قد يشير إلى قلة التآثرات الموجودة بينهم، كذلك هناك انخفاض بسيط في شدّة القمم المميزة للسيلودوسين مما قد يُعزى لانخفاض تركيزه في المزيج الفيزيائي مُقارنةً بالسيلودوسين النقي.

يُبيّن الشّكل (8) مخطّط (FTIR) للمُبعثر S3 (Sil :PVP _k30: PXM 407) (1:6:1) ويُلاحظ بقاء القمم المميزة لطيف PXM 407 و PVP _k30 مع وجود انزياحات طفيفة لبعض القمم مما يُشير إلى قلة التآثرات بين الدّواء وسواغات المُبعثر، كذلك هناك اختفاء لأغلب القمم المميزة للسيلودوسين مما قد يُشير إلى تمديد الدّواء داخل مطرس المبعثر.

تحليل العينات باستخدام جهاز المسح الحراري التّفاضلي (DSC):

يُبيّن الشّكل (9) منحني المسح الحراري التفاضلي للسيلودوسين، وكذلك للمُبعثرS3، حيث يُلاحظ وجود قمة حادّة ماصّة للحرارة Endothermic في منحني السيلودوسين ذروتها عند الدرجة 108.89° مئوية، وهي متوافقة مع درجة انصهار السيلودوسين، يشير ذلك أن المادّة بلورية، بينما في المُبعثر S3 هناك قمة عند 51.92° مئوية تعود لانصهار البولوكسامير 407، وقمة عريضة ماصة للحرارة عند 82.25° مئوية والتي قد تُعزى لتبخر الماء المُدمص من اﻟ PVP _k30، ويُلاحظ اختفاء قمة انصهار السيلودوسين، مما قد يُشير لتحوله من الحالة البلورية إلى عديم الشّكل، كذلك نلاحظ عدم ظهور قمم جديدة، مما قد يُشير إلى عدم وجود تآثرات بين الدّواء والسواغات المُستخدمة وهذا ما يتوافق مع نتائج FTIR.

الاستنتاجات Conclusions:

اهتمّ البحث بتحسين معدّل ذوبان السيلودوسين الضّعيف الانحلال في الماء، وذلك بتحضيره على شكل مبعثرات صلبة باستخدام تقنية تبخير المُذيب Solvent Evaporation ، بهدف تحسين توافره الحيوي، ويمكن تلخيص نتائج البحث كما يلي:

• تحسُن معدّل ذوبان السيلودوسين من المبعثرات الصّلبة المُحضرة بطريقة تبخير المُذيب مُقارنةً بالدواء النقي.
• أبدى المُبعثر الصّلب S3 (Sil: PVP _k30: PXM 407) (1:6:1) أعلى معدّل تحرر مُقارنةً بجميع المبعثرات الصّلبة المُحضّرة، باستخدام توزيع ستيودينت ثنائي الذيل (Two Tailed Student’s T-Test) عند (P < 0.05)، وبلغت النسبة المئوية المتحررة من السيلودوسين بعد مرور ساعة (98.5%) .
• لم تُبدِ نتائج FTIR وجود تآثرات ملحوظة بين الدّواء والسواغات المستخدمة.
• أظهرت نتائج DSC للمُبعثر الصّلب، الذي أعطى أعلى معدل ذوبان، اختفاء في قمة انصهار السيلودوسين، مما قد يُشير إلى تحوله من الحالة البلورية إلى عديم الشّكل.

الموافقة الأخلاقية والموافقة على المشاركة Ethics approval and consent to participate

غير قابلة للتطبيق.

تضارب المصالح Conflict of interests

يُقرّ المؤلفون بعدم وجود مصالح مُتضاربة.

قائمة الاختصارات  List of Abbreviations

المقابل باللّغة العربيّة	الاختصار	المقابل باللّغة الإنكليزيّة
ضخامة البروستات الحميدة	BPH	Benign prostatic hyperplasia
دي كلوروميثان	DCM	Dichloromethane
الماسح الحراري التّفاضلي	DSC	Differential scanning calorimetry
محتوى الدّواء	DC	Drug content
تحويل فورييه في طيف الأشعّة تحت الحمراء	FTIR	Fourier transform infrared spectroscopy
ميلي غرام	mg	Milligram
ميلي لتر	ml	Milliliter
دقيقة	Min	Minute
بولوكسامير 407	PXM 407	Poloxamer 407
بولي فينيل بيروليدون k30	PVP k30	Polyvinylpyrrolidone k30
المردود	PY	Production yield
مجهر إلكتروني ماسح	SEM	Scanning electron microscope
سيلودوسين	Sil	Silodosin

 

التمويل Funding

مُوِّل هذا البحث من قبل جامعة دمشق.

مساهمات المؤلفين Authors’ contributions

تولت المؤلفة (كارلا بيار طويل) جميع الأنشطة المتعلقة بالبحث من تصميم الدّراسة، جمع البيانات، التّحليل، وكتابة المقال.

كان المشرف ( الدكتور محمد عبد الرؤوف عثمان) مسؤولاً عن تقديم الإرشادات الأكاديمية، وضمان جودة المحتوى من خلال مراجعة المسودة النّهائية.

المراجع :

1. Vasconceloz, T., Sarmento, B., &Causta, P. Solid Dispersions as Strategy to Improve Oral Bioavailability of Poor Water Soluble Drugs. Drug discovery today. 2007; 12(23): 1068-1075.
2. Malkawi, R., Malkawi, W., Mahmoud, Y., &Tawalbeh, J. Current Trends on Solid Dispersions: Past , Present , and Future. Advances in Pharmacological and Pharmaceutical Sciences. 2022; 22: 1-17.
3. Tran, P., Pyo, Y., Kim, D., Lee, S., Kim, J., & Park, J. Overview of the Manufacturing Methods of Solid Dispersion Technology for Improving the Solubility of Poorly Water-Soluble Drugs and Application to Anticancer Drugs. Pharmaceutics. 2019; 11: 1-26.
4. Liu, X., Feng, X., Williams, R. O., & Feng, I. I. I. Characterization of amorphous solid dispersions. Journal of Pharmaceutical Investigation. 2017; 48: 19-41.
5. Rossi, M., & Roumeguère, T. Silodosin in the treatment of benign prostatic hyperplasia. Drug Design, Development and Therapy. 2010; 4: 291-297.
6. Alhayali, A., Vuddanda, P. R., & Velaga, S. Silodosin oral films: Development, physico-mechanical properties and in vitro dissolution studies in simulated saliva. Journal of Drug Delivery Science and Technology. 2019; 53: 1-9.
7. European Medicines Agency. https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/silodyx-epar-public-assessment-report_en.pdf. Accessed 6 April 2010.
8. Kapoor B., Kaur R., Kour S., Behl H., and Kour S. Solid dispersion: An evolutionary approach for solubility enhancement of poorly water soluble drugs. International Journal of Recent Advances in Pharmaceutical Research. 2012; 2: 1-16.

 

9. Yi, E., Kim, J., Rhee, Y., Kim, S., Lee, H., Park, C., et al. Preparation of sildenafil citrate microcapsules and in vitro / in vivo evaluation of taste masking efficiency. International Journal of 2014; 466 (2): 286-295.
10. Huang X, Li T, Li S. Current Research in Food Science Encapsulation of vitexin-rhamnoside based on zein / pectin nanoparticles improved its stability and bioavailability. Current Research in Food Science. 2023; 6: 400-419.
11. Sharma, A., & Jain, C. P. Preparation and characterization of solid dispersions of carvedilol with PVP K30. Research in Pharmaceutical Sciences. 2010; 5(1): 49-56.
12. Kolasinac, N., Kachrimanis, K., Homsek, I., Grujic, B., Duric, Z., &Ibric, S. Solubility enhancement of desloratadine by solid dispersion in poloxamers. International Journal of 2012; 436: 161-170.
13. Supriya, G., Babu, R., Padamavathi, Y., Reddy, S., & Pavani, G. Development and Validation of Novel FTIR Method for Quantitative Estimation of Silodosin in Bulk and Pharmaceutical Dosage Forms. YMER. 2022; 21(7): 344-353.
14. Ankita, K., Asha, D., & Baquee, A. A. Formulation and Evaluation of Transdermal Topical Gel of Ibuprofen. Journal of Drug Delivery and Therapeutics. 2022; 10(2): 20-25.
15. Gupta, V. R. M., Srikanth, K., Prasad, B. S. G., Reddy, G. N. K., & Sudheer, B. Formulation and Evaluation of Directly Compressible Agglomerates of Celecoxib. International Journal of Pharmaceutical Sciences and Nanotechnology. 2011; 3(4): 1193-1204.
16. Maghraby, G. M. El, & Elsergany, R. N. Fast disintegrating tablets of nisoldipine for intra-oral administration. Pharmaceutical Development and Technology. 2014; 19(6): 641-650.
17. Sammour, O. A., Hammad, M. A., Megrab, N. A., & Zidan, A. S. Formulation and Optimization of Mouth Dissolve Tablets Containing Rofecoxib Solid Dispersion. AAPS PharmSciTech. 2006; 7(2): 1-9.
18. Huang, B., Liu, D., Liu, De., &Wu, G. Application of Solid Dispersion Technique to Improve Solubility and Sustain Release of Emamectin Benzoate. Molecules. 2019; 24: 1-18.
19. Vyas, V., Sancheti, P., Karekar, P., Shah, M., & Pore, Y. Physicochemical characterization of solid dispersion systems of tadalafil with poloxamer 407. Acta Pharmaceutica. 2009; 59(4): 453-461.
20. Eloy, J. O., & Marchetti, J. M. Solid dispersions containing ursolic acid in Poloxamer 407 and PEG 6000 : A comparative study of fusion and solvent methods. Powder Technology. 2014; 253: 98–106.