الملخص

خلفية البحث وهدفه: يعدّ سرطان الثّدي النّقيلي مرضاً متغايراً يتسم بسلوكٍ سريريّ لا يمكن التنبؤ به. وتعدّ البدانة أحد عوامل الاختطار المعروفة التي تزيد الأُهبة للإصابة بسرطان الثّدي، بالإضافة إلى كونها عاملاً إنذاريّاً سيئاً للاستجابة والبقيا في المراحل المبكّرة من المرض، غير أنّ القيمة الإنذاريّة للبدانة لدى مريضات سرطان الثّدي النّقيلي تبقى أمراً خلافيّاً. هدَفَت هذه الدّراسة إلى تقييم تأثير البدانة في البقيا لدى مريضات سرطان ثدي نقيلي يخضعن للعلاج الكيميائي التّلطيفي.

تصميم الدّراسة والطّرق: شملت دراستنا الحشديّة الاستباقيّة 156 مريضة سرطان ثدي نقيلي يخضعْن للعلاج الكيميائيّ التلطيفيّ كخطّ أول. قُيّمت البدانة وصنّفت المريضات اعتماداً على معايير منظمة الصّحة العالميّة WHO وتبعاً لعدّة متثابتات شملت كلّاً من منسب كتلة الجسم Body Mass Index (BMI)، ومحيط الخصر بقيمة حديّة بلغت 80 سم، ونسبة محيط الخصر إلى الورك بقيمة حديّة قدُرها 0.85، كما اعتُمِدت معادلة ديورنبرغ Deurenberg والنسبة 35% لتقييم نسبة دهون الجسم Body Fat (BF%). تمت متابعة المريضات مدّة 18 شهراً منذ تاريخ تشخيص سرطان الثّدي النقيليّ. وقُيّمت العلاقة بين متثابتات البدانة ومعدّل البقيا الكليّة Overall Survival (OS)، معرّفاً بالنسبة المئويّة للمريضات اللّواتي بقين على قيد الحياة لمدّة 18 شهراً منذ تاريخ تشخيص سرطان الثدي النقلي، بطريقة Kaplan-Meier واختبارLog Rank للمقارنة الإحصائيّة بين المجموعات.

النتائج: بلغ معدّل البقيا الكليّة 60.7% لدى المريضات منخفضات وسويّات الوزن (BMI  >25 كغ/م²) مقارنة ببقيا أفضل وصل معدّلها إلى 85.1% لدى المريضات مفرطات الوزن والبدينات (BMI ≥ 25 كغ/م²)، P=0.002)). كما وصل معدّل البقيا إلى 83.5% لدى المريضات بمحيط خصر مرتفع <80 سم بالمقارنة مع بقيا منخفضة لم تتجاوز 61% لدى المريضات بمحيط خصر ≤80 سم (P=0.008). كان معدّل البقيا 84% لدى المريضات مرتفعات نسبة الدهون BF % ≤ 35% مقابل 60.9% فقط لدى المريضات منخفضات الـ BF% (BF% < 35%)، ( .(P=0.004بينما لم تُظهر نتائج دراستنا فارقاً يعتدّ به إحصائياً عند مقارنة البقيا لدى المريضات تبعاً لنسبة محيط الخصر إلى الورك.

الاستنتاج: تدعم نتائجنا تناقصاً في معدّل الوفيّات لدى مريضات سرطان الثّدي النّقيلي مفرطات الوزن والبدينات اللّاتي يخضعن للعلاج الكيميائي التلطيفيّ.

---

كلمات مفتاحية : سرطان ثدي نقيلي، البدانة، البقيا، منسب كتلة الجسم، محيط الخصر، نسبة محيط الخصر إلى محيط الورك، النسبة المئوية لدهون الجسم.

---

المقدمة Introduction

يعدّ سرطان الثّدي الخباثة الأشيع بين النّساء في العالم والمسبّب الثّاني للوفاة بين نساء الولايات المتحدّة الأمريكيّة؛ (1، 2) وعلى الرّغم من التّحسن الملحوظ في وسائل كشف الورم وحملات التوعية بقصد التّشخيص المبكر، لا تزال نسبةٌ لا يمكن إغفالُها (5-10%) من النّساء يُشخّصن في مرحلة متقدّمة من المرض (stage IV) ويعانين بالتّالي ممّا يُعرف بـ “سرطان الثّدي النّقيلي المواقت للتّشخيص الأوّلي” Synchronous Metastases Breast Cancer (SMBC). كما شهد العقدان المنصرمان تحقيق إنجازات مهمّة في معالجة سرطان الثّدي النّقيلي وذلك عبر إيتاء خطوط معالجة أوليّة مكّنت المريضات من الحصول على فترة هدأة أو استقرار للمرض؛ إلا أنّ ما يقارب الـ (20-30%) من النّساء المشخّصات بسرطان ثدي في مراحل مبكّرة يطوّرْن نقائل في وقتٍ لاحق من التّشخيص ويدعى هذا النّمط بـ “سرطان الثّدي النّقيلي التّالي زمنيّاً للتّشخيص”Metachronous  Metastases Breast Cancer (MMBC) (1). يعدّ سرطان الثّدي النّقيلي بنمطيه SMBC وMMBC مرضاً قابلاً للعلاج ولكنّه غير قابلٍ للشّفاء عموماً وتكون المعالجة تلطيفيّة palliative، وتشمل المحصّلات العلاجيّة التّخفيف من شدّة الأعراض المترافقة مع السّرطان، وتحسين نوعيّة الحياة أو الحفاظ على جودتها، ومحاولة إطالة البقيا (3-5). ونظراً لكون الـ MBC مرضاً غير متجانس يسلك سلوكاً سريريّاً لا يمكن التّنبؤ به (4)، يختلف إنذارُ المرض ومحصّلاته السّريريّة ووسيط البقيا بين مريضات سرطان الثّدي النّقيلي اختلافاً جمّاً (6). يتباين وسيط البقيا بشكلٍ لافتٍ بين مريضات سرطان الثّدي النّقيلي وتعاني المريضات من بقيا قصيرة الأمد يتراوح وسيطها بين 18–24 شهراً، وقد أسهم دخول خطوط علاجيّة جديدة مؤخراً، شملت الأضداد وحيدة النّسيلة، في إطالة البقيا المتوقّعة لدى مريضات سرطان الثّدي النقيليّ لتُصبح من سنتين إلى ثلاث سنوات (3-5). تلعب العديد من العوامل الخارجيّة دوراً بالغ الأهميّة في حدوث سرطان الثّدي وتطور النّقائل، وحظيت دراسة بعض العوامل البيئيّة مثل زيادة الوزن أو البدانة باهتمامٍ خاص، حيث أثبتت العديد من الدّراسات وجود علاقةٍ بين البدانة وازدياد اختطار الإصابة بسرطان الثّدي (7، 8). إذ تُنسب للبدانة أدوارٌ بالغةُ الأهميّة في زيادة اختطار نشوء الخباثات وتطوّرها وقابليّة تشكّل النّقائل في المراحل المبكّرة وكذلك في انخفاض نجاعة المعالجة الكيميائيّة (9). وعلى الرّغم من أنّ العلاقة بين البدانة وسرطان الثّدي لا تزال معقدّة وغير مفهومة كليّاً، إلا أن الرّابط الرّئيسي بينهما هو فرط إنتاج النّسج الشّحميّة لهرمون الإستروجين لدى النّساء اللّواتي يعانين من السمّنة المفرطة مقارنةً مع النّساء النّحيلات (الهزيلات)، الأمر الذي يؤدّي بدوره إلى فرط تحفيز النّسج المتحسّسة لهذا الهرمون وعلى رأسها الثّدي، وبالتّالي تعزيز نمو سرطان الثّدي وتطوّره. كما قد يُعزَى التّأثير المنسوب للبدانة في زيادة اختطار الإصابة بسرطان الثّدي إلى تأثيراتها في مستويات الإنسولين وعامل النّمو المشابه للإنسولين-1 Insulin-like Growth Factor-1 (IGF-1)، بالإضافة لتأثيراتها في تعديل إنتاج السيتوكينات وإفرازها من النّسج الشّحميّة والبالعات حيث تُعرّف السّمنة بكونها حالة التهابيّة تسبب تحرّر العديد من العوامل الالتهابيّة المعزّزة لنمو الورّم وتطوّره (9، 10). لكن العلاقة بين البدانة والبقيا لدى مريضات سرطان الثّدي النّقيلي لا تزال مبهمةً وغير مثبتة أو واضحة الطّبيعة. وبناءً عليه، هدف هذا البحث إلى تحرّي تأثير البدانة في البقيا لدى مريضات سرطان ثدي نقيلي يخضعن للعلاج الكيميائيّ التّلطيفي.

المواد والطرق Materials and Methods

صُمّمت هذا الدّراسة لتكون دراسة حشديّة استباقيّة Prospective Cohort Study ضمّت جمهرة من مريضات سرطان الثدي النّقيلي اللاتي يتلقين معالجة كيميائية تلّطيفيّة في مستشفى البيروني الجامعيّ. حازت هذه الدّراسة على موافقة لجنة أخلاقيّات البحث العلميّ في كلية الصّيدلة في جامعة دمشق، وأجريت خلال الفترة الممتدّة بين نيسان 2018 إلى أيّار 2020.

معايير التّضمين Inclusion Criteria

شملت معايير التّضمين سيّداتٍ بأعمارٍ تتراوح بين 20 و80 عاماً مصابات بسرطان ثدي نقيلي ويخضعن للمعالجة الكيميائيّة التلطيفيّة كخطّ علاجيّ أوّل. ضمّت الدّراسة المريضات المشخّصات بسرطان ثديّ نقيليّ من كلا النّمطين SMBC وMMBC بجميع أنماطهما الظاهريّة. شملت دراستنا المريضات الخاضعات للمعالجة الشّعاعيّة في حالة النّقائل الدّماغيّة واللواتي يتلقين Zoledronic Acid في حالة الإصابة بنقائل العظميّة.

معايير الإقصاء/الاستبعاد Exclusion Criteria

استُبعِدَت المريضات الحوامل والمريضات بحالة عامّة سيئة/متدنيّة (˂2 وفقاً لمعايير (ECOG) Eastern Cooperative Oncology Group). كما لم تشمُل دراستنا المريضات غير القادرات على تحمّل المعالجة الكيمائيّة نتيجةً لفشلٍ كلويّ أو لانخفاض وظيفة القلب الانقباضية (Ejection Fraction ≤40%)، وكذلك في حال خضوع المريضات لمعالجة هرمونيّة تلطيفيّة. كما استُبعدت المريضات المُنقطعات عن المعالجة نتيجةً لانقطاع الدواء أو لأيّ سبب آخر. سُجّل وزن (كغ) كل مريضة باستعمال ميزان رقمي مع التقريب الى أقرب 0.1 كغ وطولها (متر) مع التقريب إلى أقرب 0.1 سم، ثم حُسب منسب كتلة الجسم Body Mass Index (BMI) على النّحو التالي { BMI= الوزن (كغ)/ مربّع الطول (م²)}، وصُنفت المريضات تبعاً لتصنيفات منظمة الصّحة العالميّة (WHO) إلى منخفضات الوزن (BMI <18.5 كغ/م²) وسويّات الوزن (BMI = 18.5–24.9 كغ/م²) ومفرطات الوزن (BMI=25–29.9 كغ/م²) وبدينات ( BMI≥ 30 كغ/م²). عُبّر عن البدانة المركزيةCentral Obesity (CO)  بكلٍّ من المتثابتتات التّالية؛ محيط الخصرWaist circumference (WC)، ومحيط الوركHip circumference (HC)، ونسبة محيط الخصر إلى محيط الورك Waist-to-hip-ratio (WHR). قيس محيط الخصر (WC) (سم) لكل مريضة في وضعيّة الوقوف وذلك باستعمال مازورة الخياطة موضوعةً بشكل أفقيّ موازٍ للأرض في أضيق منطقة بين آخر ضلع مجسوس وقمة الحرقفة، وصُنّفت المريضات وفقاً لمنظمة الصحة العالميّة (WHO) إلى مريضات ذوات محيط خصر نحيل (محيط الخصر ≤80 سم) ومريضات بمحيط خصر كبير (محيط الخصر ˂80 سم). كما قيس محيط الورك (HC) (سم) بتسجيل أكبر قيمة لمحيط منطقة الأرداف بوضعية الوقوف. حُسبت نسبة محيط الخصر إلى محيط الورك (WHR) كما يلي WHR} = محيط الخصر (سم)/ محيط الورك (سم){، وصُنفت المريضات وفقاً لمعايير منظمة الصحة العالميّة (WHO) بالاعتماد على قيمة حديّة Cut off=0.85)) إلى مريضاتٍ ذوات نسبة منخفضة <0.85، ومريضات ذوات نسبة مرتفعة ≥0.85. كما حُسبت النّسبة المئويّة لدهون الجسم Body Fat Percentage (BF%) استناداً إلى معادلة ديورنبرغ Deurenberg’s Equation، }دهون الجسم (%)= (1.20  xمنسب كتلة الجسم (كغ/م²)) + (0.23 x العمر(أعوام)) – (10.8 x الجنس)  -5.4{، (حيث تُعطى القيمة 1 للرجال والقيمة 0 للنساء). ثمّ صُنّفت المريضات تبعاً لتصنيفات منظمة الصحة العالمية ((WHO باعتماد قيمة حديّة قدرُها 35% إلى مريضات منخفضات نسبة الدّهون )FB% <35%) ومريضات مرتفعات نسبة الدّهون (FB% ≥35%) (11).

المحصّلات/ نقاط النّهاية والتحليلات الإحصائيّة Outcomes/End Points and Statistical Analyses

اعتُمدت البقيا الكليّة Overall Survival (OS) كنقطة نهاية في دراستنا، وعرّفت بكونها الفترة الزمنيّة الممتدّة منذ تشخيص سرطان الثدي النقيلي إلى حصول الوفاة لأيّ سببٍ كان. وُصِف معدّل البقيا الكليّة survival rate overall لسرطان الثدي النقيلي على أنّه النّسبة المئويّة للمريضات اللّواتي بقيْن على قيد الحياة لمدّة 18 شهراً وذلك منذ تاريخ التشخيص. حُللت البيانات إحصائياً باستعمال البرنامج الإحصائي SPSS® (Statistical Package for Social Science) بإصداره الثالث والعشرين وبرمجيّة GraphPad Prism® بإصدارها الثّامن، حيث أُجري التّحليل الوصفيّ وقيّم نوع التوزّع للمتغيرات الكميّة المستمرّة باستعمال اختبار Kolmogorov-Smirnov، عُبِّر عن المتغيّرات الكميّة المستمرّة التي تتبع توزعاً طبيعيّاً بالمتوسّط والانحراف المعياري بينما استُعمِل الوسيط والمدى للتعبير عن المتغيرات الكميّة المستمرّة التي تتبع توزعاً غير طبيعيّ. كما عُبِّر عن المتغيرات الاسميّة والفئويّة بالتّواتر والنّسبة المئويّة. استُعملت طريقة كابلن ماير Kaplan-Meier لحساب وسيط ومعدّل البقيا OS، وقُيّم وجود دلالة إحصائيّة باستعمال اختبار Log-rank. كما حُدّدت نسبة المخاطر Hazard Ratios (HRs) مع 95% فواصل موثوقيّة (CIs) Confidence Intervals. اعتُمدت قيمة الدّلالة P<0.05 كقيمة معتدّ بها إحصائياً لجميع الاختبارات الإحصائيّة المطبّقة.

النّتائج Results

الخصائص الدّيموغرافية لجمهرة الدّراسة

تضمّنت دراستنا 156 مريضة سرطان ثدي نقيليّ يخضعن للمعالجة الكيميائيّة التلطيفيّة كخطٍّ أوّل ومحقّقات لمعايير التّضمين. يبيّن الشّكل 1، مخطّطاً انسيابيّاً تفصيليّاً لمجريات انتقاء جمهرة الدّراسة، كما يوضّح الجدول 1، الخصائص الدّيموغرافية لجمهرة الدراسة. تراوحت أعمار مريضات الجمهرة بين 24-80 عاماً، وبلغ متوسّط العمر (±الانحراف المعياري) 48.89 (±9.96) عاماً. تجاوزت نسبة 48.1% من المريضات المنخرطات في الدّراسة سنّ الإياس. توزعت المريضات بين 74 (47.4%) مريضة سرطان ثدي نقيلي مواقت زمنيّاً للتشخيص الأوّلي (SMBC) و82 (52.6%) مريضة سرطان ثدي نقيلي تالي زمنيّاً للتشخيص الأوّلي (MMBC). دُرس توزع المريضات تبعاً لحالة المستقبلات الهرمونيّة للورم البدئيّ. بلغت نسبة المريضات إيجابيّات مستقبل الإستروجين (ER+) Estrogen Receptor 55.8%، في حين كانت نسبة المريضات المصابات بأورامٍ إيجابيّة مستقبل البروجيستيرون Progesterone Receptor (PR+) 57.7%. ولم تتجاوز نسبة إيجابيّة مستقبل عامل النّمو البشرويّ البشريّHuman Epidermal Growth Factor Receptor-2 (HER-2) الـ 27.6% من جمهرة الدّراسة. كما دُرس توزّع المريضات تبعاً لأماكن توضّع النقائل وعدد مقرّاتها حيث تصدّرت النقائل العظميّة جمهرة دراستنا كما هو موضّح في الجدول 1.

خصائص البدانة

دُرست خصائص البدانة لجمهرة الدراسة باستعمال المناسب والمتثابتات التي شملت كلّاً من منسب كتلة الجسم BMI، ومحيط الخصر WC، ونسبة محيط الخصر إلى محيط الورك WHR، بالإضافة إلى النّسبة المئويّة لدهون الجسم BF%، كما هو موضّح في الجدول 2. بلغ وسيط منسب كتلة الجسم (BMI) لكامل جمهرة الدّراسة 28.6 كغ/ م² وتراوح مجاله بين (16.2–53.6) كغ/ م². كانت غالبيّة مريضات الدّراسة (73.7%) مفرطات الوزن overweight وبديناتobese ، في حين شكّلت المريضات سويّات الوزن normal weight ومنخفضات  الوزن underweight ما نسبته 26.3% من مجمل جمهرة المريضات. تجاوزت نسبة المريضات ذوات محيط الخصر >80 سم ثلاثة أرباع جمهرة الدراسة بنسبةٍ بلغت (78.9%)، كما تجاوزت نسبة المريضات ذوات نسبة محيط خصر إلى محيط ورك ≥0.85 النّصف بنسبةٍ قدرُها 51%. وشكّلت المريضات ذوات النّسبة المئويّة المرتفعة لدهون الجسم ≥35% ما يقارب ثلاثة أرباع جمهرة دراستنا بنسبةٍ قدرُها 76.9%.

تأثير البدانة في البقيا الكليّة Overall Survival (OS)

قمنا بتقصي الأهميّة الإنذاريّة للمتثابتتات المتضمّنة في الدّراسة على البقيا وذلك بدراسة البقيا الكليّة (OS) لدى مجموعات المريضات المصنّفات وفقاً لفئات كل متثابت خلال فترة متابعة دامت 18 شهراً. يلخّص الجدول 3، الأهميّة الإنذاريّة لمتثابتتات الدّراسة والمعبّر عنها بنسب المخاطر HRs على البقيا. بلغ وسيط البقيا 18 شهراً (المدى،2–18) لدى كامل جمهرة الدّراسة، وقد سُجّلت 33 حالة وفاة بنسبةٍ وصلت إلى 21.2%. ترافق منسب كتلة الجسم المرتفع (BMI ≥25 كغ/م²) مع انخفاضٍ معتدّ به في معدّل الوفيات بنسبةٍ قاربت الثّلثين (HR=0.357، P=0.003). تجاوز وسيط البقيا 18 شهراً ووصل معدّل البقيا إلى 85.1% لدى المريضات مرتفعات منسب كتلة الجسم (BMI ≥25 كغ/م²)؛ كما تجاوز وسيط البقيا 18 شهراً بينما لم يتعدّ معدّل البقيا 60.7% لدى المريضات منخفضات وسويّات منسب كتلة الجسم (BMI >25 كغ/م²)، وبفارقٍ يعتدّ به إحصائياً (P=0.002). الشّكل 2، A. دُرِس تأثير منسب كتلة الجسم على البقيا بصورة أكثر ميزاً للمجموعات الفرعيّة، تشاركت المريضات منخفضات وسويّات الوزن (IBM >25 كغ/م²) والمريضات مفرطات الوزن والبدينات وسيط بقيا تجاوز 18 شهراً، مع أعلى معدّل بقيا بلغ 88.6% لدى مفرطات الوزن بالمقارنة مع معدّل OS قدُره 60.7% لدى المريضات منخفضات وسويات الوزن (IBM >25 كغ/م²) و82% لدى المريضات البدينات، وبلغت قيمة الدّلالة الكليّة 0.006=P. وأظهرت النّتائج بقيا أفضل لصالح كلٍّ من المريضات مفرطات الوزن والمريضات البدينات بالمقارنة مع بقيا المريضات منخفضات وسويّات الوزن (IBM >25 كغ/م²)، وبفوارق معتدّ بها إحصائيّاً (P=0.003 وP=0.027، على التّرتيب). الشّكل 2، B. كما ترافق محيط الخصر المرتفع (WC >80 سم) مع انخفاضٍ معتدّ به في معدل الوفيّات بنسبة قاربت الثّلثين (HR=0.392، P=0.011). حيث تجاوز وسيط البقيا لدى المريضات ذوات محيط الخصر المرتفع 18 شهراً ومعدّل للبقيا قدره 83.5%، كما تجاوز وسيط البقيا 18 شهراً ولم يتعدّ معدّلها 61% لدى المريضات ذوات محيط الخصر المنخفض، وكان الفارق بين المجموعتين معتدّاً به إحصائياً وبقيمة دلالة بلغت P=0.008. الشّكل 2، C. وعلى نحوٍ مماثل، ترافقت نسبة الدّهون المرتفعة (FB% ≥35%) مع انخفاضٍ معدّل الوفيات بنسبة قاربت الثلثين أيضاً (HR=0.376، P=0.006)، حيث تجاوز وسيط البقيا 18 شهراً لدى المريضات مرتفعات نسبة دهون الجسم ومنخفضاتها، مع اختلافٍ في معدّل البقيا الذي لم يتجاوز 60.9% لدى المريضات منخفضات النّسبة، في حين وصل إلى 84% لدى المريضات مرتفعات النّسبة وبفارق معتدٍّ به إحصائياً (P=0.004). الشّكل 2، D. أمّا بالنسبة لمحيط الخصر إلى محيط الورك؛ فقد تجاوز وسيط البقيا 18 شهراً لدى كلٍّ من المريضات ذوات WHR <0.85 والمريضات ذوات WHR ≥0.85 وبمعدّل بقيا متساوٍ بلغ 78.7% لدى المجموعتين (P=0.852).

المناقشة Discussion

يُشخّص سرطان الثدي النّقيلي MBC لدى ما يقارب من 30% من مريضات سرطان الثّدي، ويُعدّ السبب الرئيسيّ للوفاة المتصلة بالسرطان لدى هؤلاء المريضات. (12) ويتسم المرض النّقيلي بكونه غير متجانس وذا سلوكٍ سريريّ لا يمكن التنبؤ به (5). تعاني المريضات المصابات بسرطان الثّدي النقيلي من بقيا قصيرة الأمد (2)، ولهذا يعدّ التنبؤ بالاستجابة والبقيا لدى المريضات في المراحل المتقدّمة ذا أهميّة كبرى تُسهم في عمليّة اتّخاذ القرارات السّريرية واختيار استراتيجيات المعالجة والرّعاية التّلطيفيّة (13). دُرست العوامل الإنذارية على نطاقٍ واسعٍ لدى مريضات سرطان الثدي في مراحله المبكرة 0، I، II، وبالمقابل تتسم الدّراسات المشابهة في مريضات سرطان الثدي النّقيلي بالنّدرة (14). تعد البدانة obesity أحد أهم العوامل الإنذاريّة المدروسة (2)، ويعبّر عنها بعدّة متثابتتات منها البدانة الكليّة المتمثلة بمنسب كتلة الجسم BMI، والبدانة المركزيّة CO الموصى بها من قبل المنظمات الصحيّة والمعبّر عنها بكلّ من محيط الخصر WC ونسبة محيط الخصر للورك WHR، والتي تعكس توزع الدّهون المتراكمة في المنطقة الحشويّة بصورة أفضل من منسب كتلة الجسم، بالإضافة إلى النّسبة المئوية لدهون الجسم %BF التي تعد المقياس الأفضل للبدانة والمؤشّر الأهم لاتخاذ القرارات المعتمدة على الوزن (15-17). بيّنت العديد من الدّراسات المرتبطة بسرطان الثّدي أنّ ارتفاع منسب كتلة الجسم ≥25 كغ/م² عند التشخيص عاملٌ إنذاريٌّ سيء ينبئ بقصر البقيا لدى مريضات سرطان الثدي في مراحله المبكّرة، في حين لم تتّضح القيمة الإنذاريّة للبدانة لدى مريضات سرطان الثّدي النقيلي نتيجةً لمحدوديّة البيّنات وتناقضها. بيّنت نتائجنا ترافق منسب كتلة الجسم المرتفع ≥25 كغ/م² لدى مريضات سرطان الثّدي النّقيلي مع إنذارٍ جيد وازديادٍ في البقيا الكليّة OS بالمقارنة مع قريناتهنّ ذوات منسب كتلة الجسم الطبيعيّة والمنخفضة <25 كغ/م²، وأظهرت المريضات مفرطات الوزن overweight أفضل معدّلٍ للبقيا بين مجموعات الـ BMI الثلاث. تتفق نتائجنا مع نتائج دراسة الباحثة Pizzuti وزملائها 2018، التي أشارت إلى أهمية البدانة وزيادة الوزن (BMI ≥25 كغ/م²) لدى جمهرة مكوّنةٍ من 43 مريضة مشخّصات بسرطان ثدي نقيلي ثلاثي السّلبية (TN MBC) Triple Negative Metastatic Breast Cancer، حيث بلغ وسيط البقيا الكليّة OS 25 شهراً لدى المريضات مفرطات الوزن والبدينات (ذوات منسب كتلة الجسم ≥25 كغ/م²) مقابل 19 شهراً لدى مريضات منسب <25 كغ/م² (18)، كما توصّلت الباحثة ALarfi وزملاؤها 2017 في دراستها لتأثير منسب كتلة الجسم على البقيا إلى نتائج مشابهة لنتائجنا في جمهرة مؤلفةٍ من 82 مريضة تمّت متابعتهنّ لمدّة 40 شهراً، حيث بلغ وسيط البقيا 19 شهراً لدى مريضات ذوات منسب كتلة الجسم ≥25 كغ/م² مقابل 10 أشهر لدى المريضات سويّات ومنخفضات منسب كتلة الجسم، كما أبدت المريضات مفرطات الوزن والبدينات وسيطي بقيا أطول 19 شهراً و 16 شهراً، على التّرتيب (5). وعلى نحوٍ مماثل، أشار الباحث Gennari وزملاؤه 2013 إلى ازدياد البقيا لدى المريضات النقائليات مفرطات الوزن بالمقارنة مع المريضات البدينات وسويّات الوزن (19). إلّا أنّ نتائج دراستنا تتناقض مع نتائج دراستي كل من Jung وزملائه 2012، التي أظهرت بقيا أفضل للمريضات منخفضات الوزن (BMI <20 كغ/م²) (2)، وvon Drygalski وزملائه 2011، التي بيّنت بقيا أفضل للمريضات غير البدينات (BMI <30 كغ/م²) (20)، كما اقترحت دراستاWhiteman  وزملائه 2009، وDal Maso وزملائه 2008، إنذاراً أسوء للبدانة لدى مريضات سرطان الثدي بمراحله كافّةً، بما في ذلك المرحلة المتقدّمة (السّرطان النقيلي) (21، 22). لم تقتصر الأهميّة الإنذاريّة للـ BMI على مريضات سرطان الثّدي فحسب، فقد بيّنت العديد من الدّراسات المُجراة على أنماط مختلفة من الأورام الصّلبة في مراحلها المتقدّمة نتائج مشابهة لنتائجنا. حيث أظهرت نتائج Sakin وزملائه 2020، ترافق منسب كتلة الجسم المرتفع (BMI ≥25 كغ/م²) مع بقيا أفضل لدى جمهرة من مرضى سرطان الرّئة صغير الخلايا النّقيلي Metastatic Non-Small Lung Cancer  (mNCLC)، حيث أجريت الدراسة على 233 مريضاً وبلغ وسيط البقيا للمرضى ذوي الـ BMI المرتفع 12 شهراً مقابل 9 أشهر فقط للمرضى ذوي الـ BMI المنخفض (23). كما قدّمت نتائج دراسة الباحثة Huelster وزملائها (2020) البيّنة على تناقص معدّل الوفيّات وتزايد البقيا لدى مرضى سرطان البروستات النّقيلي مرتفعي منسب كتلة الجسم ≥30 كغ/م² (24). كما برهنت دراسة أجريت من قبل Aparicio وزملائه (2018) على جمهرة كبيرةٍ (n=2085) من المرضى الذّكور المصابين بسرطان الكولون والمستقيم النّقيلي (mCRC) Metastatic Colorectal Cancer تحسّن البقيا لدى المرضى ذوي BMI ≥25 كغ/م²، حيث بلغت 18.5 شهراً مقابل بقيا لم تتجاوز 16.3 شهراً لدى المرضى ذوي BMI <25 كغ/م² (25). جاءت نتائج النّسبة المئويّة المرتفعة لدهون الجسم ≥35% مؤازرة للنّتائج السابقة ومؤكّدة على أهميّة البدانة كعاملٍ إنذاريّ جيد للبقيا. سلّطت نتائج دراستنا الضوء على تأثير البدانة الحشوية المتمثلة بمحيط الخصر ونسبة محيط الخصر إلى الورك في البقيا؛ حيث أبدت المريضات ذوات محيط الخصر المرتفع  WC> 80 سم بقيا كليّة أفضل، دون أن تترافق نسبة محيط الخصر إلى الورك مع أيّ تأثير معتدّ به في معدّل الوفيّات. توافقت نتائجنا مع نتائج دراسة Chen وزملائه 2006، التي أوردت عدم ترافق النسبة المرتفعة لمحيط الخصر إلى محيط الورك مع أي تأثير معتَّد به في معدل البقيا الكليّة لدى مريضات سرطان الثدي بمختلف مراحله بما في ذلك المرحلة النقيليّة (26). في حين لم تتوافق نتائجنا مع نتائج دراسة Artac وزملائه 2011، والتي أجريت على مريضات سرطان ثدي نقيلي خاضعات للمعالجة الهرمونيّة بمثبطات الأروماتاز حيث ارتبطت الـ WHR المرتفعة ≥0.92 ببقيا أفضل لدى ترافقها مع تركيز مرتفع من هرمون الليبتين ≥19400 بيكوغرام/مل (27). وكذلك ناقضت نتائجنا ما توصلت إليه بعض الأبحاث التي درست إنذار WHR وعلاقته بالبقيا لدى مريضات سرطان الثدي بجميع مراحله، حيث اقترحت دراسة Dal Maso وزملائه (2008) إنذاراً سيّئاً للبدانة متمثلة بـ WHR ≥0.85 (22)، كما برهنت دراسة Kwan وزملائه 2013 تناقص البقيا لدى المريضات الأمريكيّات مرتفعات WHR من أصولٍ آسيويّة دون تأثيرٍ مشابهٍ واضحٍ لدى الأعراق الأخرى (28). تتسم نساء الشرق الأوسط عموماً بمحيط ورك كبيرٍ نسبياً؛ الأمر الذي قد يؤدي إلى انخفاض في نسبة محيط الخصر إلى محيط الورك WHR رغم البدانة الحشويّة لدى عددٍ منهنّ، وهذا ما يمكن أن يؤثّر في توزّع المريضات بين مجموعتي منخفضات نسبة WHR ومرتفعات هذه النّسبة بصورةٍ تخالف توزعهنّ الحقيقي وفق مناسب ومؤشّرات البدانة الأخرى، وهو الأمر الذي قد يُعزى له غياب تأثير الـ WHR في البقيا الكلية لمريضات دراستنا. يفسّر عددٌ من النظريات نتائجنا ويدعمها ومنها ما يُعرف بـ “مُتَنَاقِضَةُ البدانة Obesity Paradox”، أو “علم الأوبئة العكسي Reverse Epidemiology” واللذين يقومان على أنّه وعلى الرّغم من الدور الكبير الذي يُنسب للبدانة في تطوّر عدد من الأمراض الحادّة والمزمنة، إلا أنها تمنح بقيا أفضل لدى المرضى الذين يعانون من أمراض مرتبطة بالهزال ومنها السّرطان (29، 30). وإحدى النّظريات الأخرى الدّاعمة هي تلك التي تنظر للأنسجة الشّحميّة البيضاء بوصفها عضواً مناعيّاً يلعب بآليّة مجهولة دوراً هامّاً في الاستجابة المناعيّة المضادّة للورم، حيث لوحظت زيادة في إفراز هرمون الليبتين من قبل تلك النّسج، والذي يعزى له دور مهمٌّ في تعديل وظائف الخلايا التّائية مما يؤدي بدوره إلى تحسين الاستجابة والبقيا. كما ذكرت دراسة ما قبل سريريّة أن الأنسجة الشّحميّة البيضاء تعمل كمَخْزَن reservoir لمجموعة خاصة من الخلايا الذاكرة التائية، والتي قد تقوم ببعض الاستجابات الفعّالة في حالة إعادة التعرّض لمستضد ما، كما هو الحال عند التعرض للمستضدات الخاصة بالسّرطان (29).

 الاستنتاجات Conclusions

تلقي هذه الدّارسة الضوء على الأهميّة الإنذاريّة لمتثابتات البدانة وتدعم فرضيّة ترافق البدانة obesity، مقيّمةً بارتفاع منسب كتلة الجسم  BMIو/ أو محيط الخصر و/أو نسبة دهون الجسم، مع بقيا أفضل لدى مريضات سرطان الثدي النقيلي اللاتي يتلقين معالجة كيميائيّة تلطيفيّة. وتقترح دراستنا إجراء دراسات معمّقة تستقصي تأثير البدانة في المحصّلات العلاجيّة والبقيا لدى مريضات سرطان ثدي في جميع المراحل، وإرفاق المتثابتات المدروسة في دراستنا مع مقايسات مخبريّة ذات صلة وثيقة (مثل الليبتين Leptin والأديبونيكتين Adiponectin) قد تُسهم في تقييم البدانة بصورة أفضل.

المراجع :

1-Shen T. et al. Clinicopathologic factors associated with de novo metastatic breast cancer. Pathology-Research and Practice, 212, 1167-1173, 2016.

2-Jung S.Y. et al. Factors associated with mortality after breast cancer metastasis. Cancer Causes & Control, 23, 103-112, 2012.

3-Zhu Y. et al. The variation and clinical significance of hormone receptors and Her-2 status from primary to metastatic lesions in breast cancer patients. Tumor Biology, 37, 7675-7684, 2016.

4-Cardoso F. et al. 3^rd ESO–ESMO international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 3). Annals of Oncology, 28, 16-33, 2017.

5-Alarfi H. et al. The impact of baseline body mass index on clinical outcomes in metastatic breast cancer: a prospective study. BMC research notes, 10, 10-550, 2017.

6-Den Brok W.D. et al. Survival with metastatic breast cancer based on initial presentation, de novo versus relapsed. Breast cancer research and treatment, 161, 549-556, 2017.

7-Barone I. et al. The weight of obesity in breast cancer progression and metastasis: clinical and molecular perspectives, Seminars in cancer biology, Vol. 60. Academic Press, 2020.

8-Osman M.A. et al. Obesity correlation with metastases development and response to first-line metastatic chemotherapy in breast cancer. Clinical Medicine Insights: Oncology, 9 CMO-S32812, 105-112, 2015.

9-Sinicrope F.A. et al. Obesity and breast cancer prognosis: weight of the evidence, Journal of clinical oncology. Official journal of the American Society of Clinical Oncology, 29, 4-7, 2010.

10-Park J. et al. Obesity and cancer—mechanisms underlying tumour progression and recurrence. Nature Reviews Endocrinology, 10, 455-465, 2014.

11-Mitchell S.J. et al. Estimation of lean body weight in older community‐dwelling men. British journal of clinical pharmacology, 69, 118-127, 2010.

12-Mahmoud F.A. et al. The role of C-reactive protein as a prognostic indicator in advanced cancer. Current oncology reports, 4, 250-255, 2020.

13-Chang J. et al. Survival of patients with metastatic breast carcinoma: importance of prognostic markers of the primary tumor. Cancer: Interdisciplinary International Journal of the American Cancer Society, 97, 545-553, 2003.

14-Xiong Z. et al. Score for the survival probability in metastasis breast cancer: a nomogram-based risk assessment model, Cancer research and treatment. Official journal of Korean Cancer Association, 50, 1260-1269, 2018.

15-Fang Q. et al. Percent body fat change in chinese women after adjuvant chemotherapy for breast cancer, Medical science monitor. International medical journal of experimental and clinical research, 24, 5988-5995, 2018.

16-Paniagua L. et al. Comparison of waist circumference, body mass index, percent body fat and other measure of adiposity in identifying cardiovascular disease risks among Thai adults. Obesity research & clinical practice, 2, 215-223, 2008.

17-Owolabi E.O. et al. Central obesity and normal-weight central obesity among adults attending healthcare facilities in Buffalo City Metropolitan Municipality, South Africa: a cross-sectional study. Journal of Health, Population and Nutrition, 36, 54, 2017.

18-Pizzuti L. et al. Body mass index in HER2-negative metastatic breast cancer treated with first-line paclitaxel and bevacizumab. Cancer biology & therapy, 19, 328-334, 2018.

19-Gennari A. et al. Body mass index and prognosis of metastatic breast cancer patients receiving first-line chemotherapy. Cancer Epidemiology and Prevention Biomarkers, 22, 1862-1867, 2013.

20-Von Drygalski A. et al. Obesity is an independent predictor of poor survival in metastatic breast cancer: retrospective analysis of a patient cohort whose treatment included high-dose chemotherapy and autologous stem cell support. International journal of breast cancer, 2011, 8, 2011.

21-Whiteman M.K. et al. Body mass and mortality after breast cancer diagnosis. Cancer Epidemiology and Prevention Biomarkers, 14, 2009-2014. 2005.

22-Dal Maso L. et al. Effect of obesity and other lifestyle factors on mortality in women with breast cancer. International journal of cancer, 123, 2188-2194, 2008.

23-Sakin A. et al. The Effect of Body Mass Index on Treatment Outcomes in Patients with Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer Treated with Platinum-Based Therapy. Nutrition and Cancer, 1-8, 2020.

24-Huelster H. et al. Mp37-07 Association of Sarcopenia Versus Obesity With Survival in Metastatic or Castrate-Resistant Prostate Cancer, The Journal of Urology, 203, 562, 2020.

25-Aparicio T. et al. Overweight is associated to a better prognosis in metastatic colorectal cancer: A pooled analysis of FFCD trials.

European Journal of Cancer, 98, 1-9, 2018.

26-Chen X. et al. Obesity and weight change in relation to breast cancer survival. Breast cancer research and treatment, 122, 823-833, 2010.

27-Artac M. et al. Serum leptin level and waist-to-hip ratio (WHR) predict the overall survival of metastatic breast cancer (MBC) patients treated with aromatase inhibitors (AIs). Breast cancer, 20, 174-180, 2013.

28-Kwan M.L. et al. Obesity and mortality after breast cancer by race/ethnicity: The California Breast Cancer Survivorship Consortium. American journal of epidemiology, 179, 95-111, 2014.

29-Petrelli F. et al. Obesity paradox in patients with cancer: A systematic review and meta-analysis of 6,320,365 patients. Med. Rxiv, 2020.

30-Martin L. et al. Cancer cachexia in the age of obesity: skeletal muscle depletion is a powerful prognostic factor, independent of body mass index. Journal of clinical oncology, 31, 1539-1547, 2013.