دراسة العلاقة الكمية للبنية بالتأثير QSAR لمركبات 1, 2-ثنائي أريل إيميدازول كمثبطات لإنزيم سيكلوأكسجيناز-2

دراسة العلاقة الكمية للبنية بالتأثير QSAR لمركبات 1, 2-ثنائي أريل إيميدازول كمثبطات لإنزيم سيكلوأكسجيناز-2

2021-07-01 | المجلد السادس العدد السابع - المجلد السادس | مقالات بحثية
نتالي موسى | أحمد حسن

الملخص

ما تزال مثبطات إنزيم سيكلو أكسيجيناز-2 (COX-2) -2Cyclooxygenase-تحظى باهتمام الباحثين لتطوير الأدوية ليس فقط في مجال الأدوية اللاستيرويدية المضادة لاللتهاب (NSAID) nonsteroidal anti-inflammatory drugs، لكن أيضاً في تطبيقات علاجية أخرى، تتضمن الوقاية من السرطان ومرض ألزهايمر. في هذه الدارسة، تم إيجاد معادلة جديدة للعلاقة الكمية للبنية بالتأثير (QSAR) Quantitative structure-activity relationship لـ 84 مركباً من مركبات ثنائي أريل الإيميدازول المثبطة لإنزيم COX-2 وذلك باستخدام التحليل الخطي المتعدد (MLR) Multiple linear regression. جرى تقسيم المركبات المدروسة إلى مجموعة training set مكونة من 67 مركباً ومجموعة test set مكونة من 17 مركباً لاختبار مصدوقية النموذج المقترح. اجتاز النموذج المطور كل المعايير الصارمة، التي تعبر عن قوته وقدرته على التنبؤ من خلال عدة متثابتات ومعايير إحصائية. معامل الارتباط correlation coefficient (R2) يساوي 0.78 و0.82 لكل من مجموعة الاختبار ومجموعة التحقق، على الترتيب. جرى اختبار المصدوقية عبر (LOO) Leave-one out لتقييم نوعية النموذج بمعامل الارتباط (Q2) 0.81. ولقد أظهر تحليل الحساسية  sensitivity analysis  أن الواصفات VE3_Dzv التي ارتبطت إلى مطرس Barysx تلعب الدور الأهم في فعالية مثبطات COX-2 المدروســة.


كلمات مفتاحية : العلاقة الكمية للبنية بالفعالية، مثبطات إنزيم سيكلوأكسيجيناز، الواصفات الجزيئية
المراجع :

1-Abouzid K; Frohberg P; Lehmann J. & Decker M.
6-Aryl-4-oxohexanoic acids: Synthesis, effects on
eicosanoid biosynthesis, and anti-inflammatory in
vivo-activities.
Med. Chem; 3, 433-438, 2007.
2-Ulbrich H; Fiebich B. & Dannhardt G.
Cyclooxygenase-1/2 COX-1/COX-2 and 5-
Lipoxygenase 5-LOX Inhibitors of the 6, 7-Diaryl-2,
3-1H-dihydropyrrolizine Type.
Chem. Inform; 34(20), 2003.
3-Dannhardt G. & Laufer S.
Structural Approaches to Explain the Selectivity of
COX-2 Inhibitors: Is There a Common
Pharmacophore?
Current Medicinal Chemistry, 7(11), 1101-1112,
2000.
4-Kim H.J; Chae C.H; Yi K.Y; Park K.L. & Yoo S.

Computational studies of COX-2 inhibitors: 3D-
QSAR and docking.

Bioorganic & Medicinal Chemistry, 12(7), 1629-
1641, 2004.
5-Almansa C; de Arriba A.F; Cavalcanti F.L; Gómez
L.A; Miralles A; Merlos M. & Forn J.
Synthesis and SAR of a New Series of COX-2-
Selective Inhibitors: Pyrazolo 1, 5-a- pyrimidines.
J. of Medicinal Chemistry, 44(3), 350-361, 2001.
6-Tsujii M; Kawano S; Tsuji S; Sawaoka H; Hori M.
& DuBois R.N.
Cyclooxygenase Regulates Angiogenesis Induced by
Cell, 93(5), 705-716, 1998.Colon Cancer Cells.

7-Tsujii M; Kawano S. & DuBois R.N.
Cyclooxygenase-2 expression in human colon cancer
cells increases metastatic potential.
Proceedings of the National Academy of Sciences,
94(7), 3336-3340, 1997.
8-Asanuma M. and Miyazaki I.
Nonsteriodal anti-inflammatory drugs in
experimental Parkinsonian models and Parkinson’s
disease.
Curr. Pharm. Des. 14: 1428-1434, 2008.
9-Breitner J.C. & Zandi, P.P.
Do nonsteroidal anti-inflammatory drugs reduce the
risk of Alzheimer’s disease?
N. Engl. J. Med. 345, 1567-1568, 2001.
10- McGeer P.L; Rogers J. & McGeer E.G.
Inflammation, anti-inflammatory agents and
Alzheimer disease: the last 12 years.
J. Alzheimers Dis. 9, 271-276, 2006.
11-Kapetanovic I.M.
Computer-aided drug discovery and development
CADDD: In silico-chemico-biological approach.
Chemico-Biological Interactions, 171(2), 165-176,
2008.
12-Marshall G.R.
Computer-aided drug design.
Annual Review of Pharmacology and Toxicology,
27(1), 193-213, 1987.
13-Khanna I.K; Weier R.M; Yu Y; Xu X.D; Koszyk
F.J; Collins P.W. and Isakson P.C.
1, 2-Diarylimidazoles as Potent, Cyclo-oxygenase-2
Selective, and Orally Active Anti-inflammatory
Agents.
Journal of Medicinal Chemistry, 40(11), 1634-1647,
1997.
14-Fatemi M.H. & Gharaghani S.

A novel QSAR model for prediction of apoptosis-
inducing activity of 4-aryl-4-H-chromenes based on

support vector machine.
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 15(24), 7746-
7754, 2007.
15-Matlab Matlab Version 7.
The Math Works, Inc. Natick, MA., 2006.
16-Todeschini R Milano
Chemo metrics and QSPR Group 2000.
Available from: URL:
http://www.disat.unimib.it/vhml.
17-Xi Y; Qin Z. & Yan A.

SAR and QSAR models of cyclooxygenase-1 COX-
1 inhibitors. SAR and QSAR

Environmental Research, 29(10), 755-784. 2018

18-SPSS for Windows, Statistical Package for IBM
PC, SPSS Inc; Available from: URL:
http://www.spss.com.
19-Gharaghani S; Khayamian T. & Ebrahimi, M.
Molecular dynamics simulation study and molecular
docking descriptors in structure-based QSAR on
acetyl cholinesterase AChE inhibitors.
SAR and QSAR in Environmental Research, 24(9),
773-794, 2013.
20-Tropsha A; Gramatica P. & Gombar V.K.
The importance of being earnest: Validation is the
absolute essential for successful application and
interpretation of QSPR models.
QSAR. Comb. Sci; 22: 69-77, 2003.
21-Golbraikh A. & Tropsha A.
Beware of q2.
J. Mol. Graph. Model, 20: 269-276, 2002.
22- Roy P. and Roy K.
On some aspects of variable selection for partial least
squares regression models.
QSAR Comb. Sci., 27: 302-313, 2008.
23-Guha Rm. & Jurs P.C.
Interpreting Computational Neural Network QSAR
Models: A Measure of Descriptor Importance.
J. Chem. Inf. Model., 45, 800-806, 2005.
24-Todeschini R. & Consonni V.
Molecular descriptors for chemo informatics.
Weinheim 2d ED.
Wiley VCH, 27-37, 2009.
25-Platts JA; Butina D; Abraham MH. & Hersey A.
Estimation of molecular free energy relation
descriptors using a group contribution approach.
J Chem Inf Comput Sci. 39(5): 835-45, 1999.
26-Consonni V. & Todeschini R.
Molecular Descriptors.
Recent Advances in QSAR Studies, 29-102, 2009.
27-Hall L.H; Mohney B. and Kier L.B.
The electro topological state: an atom index for
QSAR.
Quant. Struct. Act. Relat; 10, 43-48, 1991.